用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法技术

技术编号：16109756 阅读：31 留言：0更新日期：2017-08-30 03:19

本发明专利技术提供了用于制备核苷的非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法，和用于制备的中间体。所述核苷用于治疗丙型肝炎和癌症。

全部详细技术资料下载

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备非对映异构纯的磷酰胺酯前药的方法专利
总的来说，本专利技术涉及癌症或病毒感染的三磷酸核苷抑制剂，如丙型肝炎病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的抑制剂的前药的制备方法。专利技术背景病毒聚合酶和癌症的核苷抑制剂的活性形式通常是三磷酸核苷(NTP)。常规的核苷药物被宿主细胞激酶磷酸化为三磷酸酯活性形式。核苷向NTP的转化差通常可以归因于核苷激酶无法将核苷转化为5’-单磷酸核苷(NMP)。NMP前药已经被用于绕过差的核苷激酶活性(Schultz，Bioorg.Med.Chem.2003，11，885)。在这些前药中，NMP磷酰胺酯已经被报道相比单独的核苷提高了NTP的细胞内浓度(McGuigan，J.Med.Chem.1993，36，1048-1052)。然而，这些NMP前药是血液和其它身体组织中的酯酶和磷酸二酯酶的底物，所述酯酶和磷酸二酯酶能够将前药分别裂解为带电的分子或核苷。带电的分子随后不能渗透到靶器官或细胞，并且核苷在细胞内的磷酸化差。很有效的非毒性NMP前药的开发主要是不可预测的试错法(trialanderror)的运用，其要求平衡NMP前药在血液中的稳定性和前药到达靶器官和细胞，被靶细胞吸收或主动摄入，在细胞内被有效裂解成NMP并且随后转化为选择性抑制病毒聚合酶的NTP的能力(Perrone，J.Med.Chem.2007，50，1840-49；Gardelli，J.Med.Chem.2009，52，5394-5407)。对于用于治疗HCV感染的口服有效的RdRp抑制剂而言，NMP前药需要对上部肠道的条件是在化学上稳定的，由肠道有效吸收，肠道细...

【技术保护点】
一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 SE 1451076-2;2014.09.16 SE 1451080-4;201.一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：其中：每个R1、R2、R7、R22、R23或R24独立地为H、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(CC8)烷基；或相邻碳原子上的R1、R2、R7、R22、R23或R24中的任何两个当结合时为-O(CO)O-或-O(CR11R12)O-，或与它们连接的环碳原子结合时形成双键；每个碱基独立地为通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基；每个n独立地为0、1或2；每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基、杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基，或R11和R12与它们都连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S(O)-或-NRa-替代；和其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；所述方法包括：(a)提供式II的化合物和(b)用式IIIa的化合物和碱处理式II的化合物从而形成式Ia的化合物，或(c)用式IIIb的化合物和碱处理式II的化合物从而形成式Ib的化合物；其中：每个Ar为(C6-C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4。2.权利要求1所述的方法，其中式Ia为式IVa，式Ib为式IVb，并且式II为式V：3.权利要求1或2所述的方法，其中所述碱基选自：其中：每个X1独立地为N或CR10；每个X2独立地为NR11、O或S(O)n；每个R8独立地为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)芳基、杂环基、杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；每个n独立地为0、1或2；每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基、杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基，或R11和R12与它们都连接的氮结合形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S(O)-或-NRa-替代；和其中每个Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代。4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述碱基选自：5.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式VIa，式Ib为式VIb，并且式II为式VII：6.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式XIa，式Ib为式XIb，并且式II为式XII：其中：每个R1独立地为H、卤素、任选地取代的(C1-C8)烷基、任选地取代的(C2-C8)烯基或任选地取代的(C2-C8)炔基；每个R2独立地为卤素或OR11；每个R5为H；和每个R22为OR11。7.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式XIIIa，式Ib为式XIIIb，以及式II为式XIV：其中：每个R1独立地为H、卤素、任选地取代的(C1-C8)烷基、任选地取代的(C2-C8)烯基或任选地取代的(C2-C8)炔基；每个R2独立地为卤素或OR11；每个R5为H；和每个R22为OR11。8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1为H、卤素、任选地取代的(C1-C8)烷基、任选地取代的(C2-C8)烯基或任选地取代的(C2-C8)炔基。9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1为H、CH3、F或Cl。10.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1为CH3或Cl，并且R2为F或Cl。11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中每个R5、R23和R24为H。12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中Rc或Rd中的一个为H，并且Rc或Rd中的另一个为任选地取代的(C1-C8)烷基。13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R6为任选地取代的(C1-C8)烷基或任选地取代的(C3-C8)环烷基。14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R8为NR11R12或OR11。15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R9为H或NR11R12。16.权利要求1-15中任一项所述的方法，其中当R8或R9为OR11或NR11R12时，则所述OR11或NR11R12的每个R11和R12为H。17.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R8为NH2，并且R9为H。18.权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R8为OH，并且R9为H。19.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中R4为任选地取代的(C6-C20)芳基。20.权利要求1-19中任一项所述的方法，还包括制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法，其中：每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；和每个Ar为(C6-C2)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4；所述方法包括：(d)提供式VIII的非对映异构化合物和(e)将式VIII的化合物溶于适合的溶剂中并通过冷却所述溶液诱导结晶；从而形成式IIa或式IIb的纯的非对映异构体。21.权利要求20所述的方法，还包括制备式VIII的化合物的方法其中：每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；和每个Ar为(C6-C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4；所述方法包括：(f)提供式IX的手性纯氨基酸酯或其盐(g)在碱的存在下使用式X的化合物处理式IX的化合物其中每个X3为卤素；和(h)使用ArSH处理得到的混合物；从而形成式VIII的化合物。22.一种用于制备式IIIa或式IIIb的化合物或其盐或酯的方法，其中：每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；和每个Ar为(C6-C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4；所述方法包括：(d)提供式VIII的非对映异构化合物和(e)将式VIII的化合物溶于适合的溶剂，并通过冷却溶液诱导结晶；从而形成式IIIa或式IIIb的纯的非对映异构体。23.权利要求22所述的方法，还包括制备式VIII的化合物或其盐或酯的方法：其中：每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；和每个Ar为(C6-C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4；所述方法包括：(f)提供式IX的手性纯氨基酸酯或其盐(g)在碱的存在下使用式X的化合物处理式IX的化合物其中每个X3为卤素；和(h)使用ArSH处理得到的混合物；从而形成式VIII的化合物。24.权利要求20-23中任一项所述的方法，其中式IIIa或式IIIb的化合物为或其盐或酯；其中：每个Ra、R4或R6独立地为(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个Rc或Rd独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；每个R5独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基；其中每个Rc、Rd、R4、R5或R6的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)碳环基、(C4-C8)碳环基烷基、芳基(C1-C8)烷基、杂环基(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa或Ra取代；和每个Ar为(C6-C20)芳基或5至20元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa或Ra取代，条件是Ar不同于R4。25.权利要求20-24中任一项所述的方法，其中R5为H，并且Rc或Rd中的一个为H。26.权利要求20-25中任一项所述的方法，其中R6为任选地取代的(C1-C8)烷基或任选地取代的(C3-C8)环烷基，R4为任选地取代的(C6-C20)芳基。27.权利要求20-26中任一项所述的方法，其中R4为任选地取代的苯基。28.权利要求20-27中任一项所述的方法，其中Rc或Rd中的一个为H，并且Rc或Rd中的另一个为CH3。29.权利要求20-28中任一项所述的方法，其中Ar为任选地取代的苯基。30.权利要求20-29中任一项所述的方法，其中直接连接到Rc和Rd的碳的手性为S。31.权利要求20-30中任一项所述的方法，其中直接连接到Rc和Rd的碳的手性为R。32.权利要求20-31中任一项所述的方法，其中式IIIa或IIIb的化合物选自：；或其盐或水合物。33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中R5为H。34.权利要求1-33中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：35.权利要求1-34中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中R-LH为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。36.权利要求1-35中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中R-LH为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。37.权利要求1-36中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中L为S或O，R-LH为：38.权利要求1-37中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中L为S或O，R-LH为：39.权利要求1-38中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中L为S或O，并且R为任选地取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；其中术语芳基表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基；其中术语杂芳基表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基。优选的是，杂芳基中的S和O原子的总数不超过2个。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基；其中术语杂环烷基是指饱和的环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；其中术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。40.权利要求1-39中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中L为S或O，R为任选地取代的芳基、杂芳基或杂环烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；其中“芳基”表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个分开的、稠合的或侧面的环和6至约18个环原子，没有作为环成员的杂原子。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括稠合到任选地包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至7-元饱和环状基团，以形成例如3,4-亚甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基；“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基，即包含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。特别优选的是，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基；“杂环烷基”是具有1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余的环原子为碳的饱和环基团。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；如本文所使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固以经受从反应混合物分离，并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名在核心结构中。例如，应理解当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的适合的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8个或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个N原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的芳基)；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个每环具有3至约8个成员的分开的或稠合的环和一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步被取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选地取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。41.权利要求1-40中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中Ar-LH为三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚，和R6为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基、或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元单环杂芳基、或包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；每个R6任选地被取代；R7为氢、卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；或R7为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C2烷基；其各自任选地被取代；并且R8为氢、卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；或R8为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷氧基，其各自任选地被取代；或R7和R8结合形成3-至6-元环烷基环或包含一个选自N、O和S的杂原子的3-至6-元杂环烷基环；其各自任选地被取代；R9为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烃基、(芳基)C0-C4烃基、(3-至6-元杂环烷基)C0-C4烃基或(杂芳基)C0-C4烃基，其各自任选地被取代；其中：不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用来表示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮(C＝O)基的碳连接；“烷基”是具有指定数目的碳原子，通常为1至约12个碳原子的支链或直链饱和脂族烃基。如本文所使用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。其他实施方案包括具有1至8个碳原子、1至4个碳原子或1或2个碳原子的烷基，例如C1-C8烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。当C0-Cn烷基在本文中与另一个基团联用时，例如，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，指定的基团(在该情况下为环烷基)通过单一共价键(C0烷基)直接连接，或通过具有指定数目的碳原子(在该情况下为1、2、3或4个碳原子)的烷基链连接。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基；“烯基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳双键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。烯基的实例包括但不限于，乙烯基和丙烯基；“炔基”是具有可以在沿着链的任何稳定的点出现的一个或多个碳-碳三键、具有指定数目的碳原子的支链或直链脂族烃。炔基的实例包括但不限于，乙炔基和丙炔基；“丙二烯基”是具有两个连续双键的烯基，即式-C＝C＝CH2的基团；“烷氧基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过氧桥(-O-)共价结合到其取代的基团。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基；“烷酰基”是具有指定数目的碳原子的如以上定义的烷基，其通过羰基(C＝O)桥共价结合到其取代的基团。羰基碳包括在碳数中，即C2烷酰基为CH3(C＝O)-基团；“烷基酯”是通过酯键共价结合到其取代的基团的如本文定义的烷基。酯键可以在任一取向上，例如，式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团；“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至约8个碳环原子或3至7(3、4、5、6或7)个碳环原子。环烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的侧基，或可以具有两个取代基的取代的碳原子可以具有作为螺环基团连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；“卤代烷基”表示具有指定数目的碳原子，被1个或多个卤素原子，最多达最大允许数目的卤素原子取代的支链和直链烷基二者。卤代烷基的实例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基；“卤代烷氧基”表示通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基；“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘中的任一种；“芳基”表示在芳环或多个芳环中仅包含碳的芳族基团。典型的芳基包含1至3个分开的、稠合的或侧面的环和6至约18个环原子，没有作为环原子的杂原子。当指出时，这样的芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。这样的取代可以包括稠合到任选地包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至7-元饱和环状基团，以形成例如3,4-亚甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和联苯基；“杂芳基”表示具有指定数目的环原子的稳定的单环芳环，其包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳；或表示包含至少一个5-至7-元芳环的稳定的双环或三环系统，所述5-至7-元芳环包含1至3个，或在一些实施方案中包含1至2个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在一些实施方案中，双环杂芳基为9-至10-元杂芳基，即包含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳环稠合到第二芳环或非芳环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。特别优选的是，芳族杂环中的S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和异噁唑基。“杂芳氧”基是通过氧桥结合到其取代的基团的如所述的杂芳基；“杂环烷基”是饱和环基团，其具有1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余的环原子为碳。单环杂环烷基通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；“烃基”是包含指定数目的碳原子的饱和或不饱和脂族基团，“烃基”可以与其他基团如芳基联用，如在“(芳基)烃基”中；术语“单-和/或二烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基独立地选自如本文所定义的具有指定数目的碳原子的烷基，烷基氨基的连接点在氮上。单-和二-烷基氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基；如本文使用的术语“取代的”是指指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，条件是不超过指定原子的正常价态。当取代基是氧代基(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。当氧代基取代芳族部分时，相应的部分不饱和环替代芳环。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，才允许取代基和/或变量的组合。稳定的化合物或稳定的结构意味着足够稳固以经受从反应混合物分离，并随后配制成有效的治疗剂的化合物。除非另有说明，将取代基命名在核心结构中。例如，应理解当氨基烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任选地取代的”位置上的适合的基团包括但不限于，例如，卤素；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(如C2-C6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键和2至约8个或2至约6个碳原子的基团；具有一个或多个氧键和1至约8个或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键和1至约8个碳原子或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或多个N原子和1至约8个或1至约6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的芳环)；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基为示例性的芳基烷基；具有1至3个分开的或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，其中苄氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个每环具有3至约8个成员的分开的或稠合的环和一个或多个N、O或S原子的饱和、不饱和或芳族杂环基团，例如，香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的杂环基团可以进一步被取代，例如被羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。在某些实施方案中，“任选地取代的”包括一个或多个独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。42.权利要求1-41中任一项所述的方法，条件是式VIII、IIIa或IIIb的化合物不为：其中L为S或O，Ar-LH为：并且其中：R6为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(芳基)C0-C2烷基、或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-至6-元单环杂芳基、或包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-至10-元双环杂芳基；每个R6任选地被取代；R7为氢、卤素、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；或R7为C1-C6烷基、丙二烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、(C3-C6环烷基)C0-C4烷基或(芳基)C0-C2烷基；其各自任选地被取代；和R8为氢、卤素、C1-C2卤代...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·皮尼奥，S·托尔塞尔，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE

全部详细技术资料下载我是这个专利的主人