吲哚酮化合物及其用途制造技术

提供用作EWS‑FLI1转录因子抑制剂的吲哚酮衍生物化合物。还提供了吲哚酮衍生物的药物组合物、合成吲哚酮衍生物的方法、使用吲哚酮衍生物的治疗方法和用于鉴定EWS‑FLI1癌蛋白抑制剂的试验。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚酮化合物及其用途相关申请本申请要求2014年10月9日递交的名称为“INDOLINONECOMPOUNDSANDUSESTHEREOF”的第62/062086号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用以其整体并入本文。
提供用作EWS-FLI1转录因子抑制剂的吲哚酮衍生物化合物。还提供了吲哚酮衍生物的药物组合物、其合成方法、使用其治疗的方法和用于鉴定EWS-FLI1癌蛋白抑制剂的试验。
技术介绍
在十多年前，存在于各种不同的尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)中的EWS-FLI转录因子被表征。在儿童和青少年中为第二最常见的骨肿瘤的尤文氏肉瘤的治疗进展，已改善了局限性肿瘤患者的生存。然而，转移的患者仍然情况不佳，并且治疗带来短期和长期的毒性。尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFT)的特征在于在致癌融合转录因子上产生EWS-FLI1的染色体易位，EWS-FLI1的持续表达被认为对于ESFT细胞存活是关键的(Balamuth，NJ，Womer，RB.，LancetOncology11，184-192(2010))。体外和体内的研究已经证明，抑制癌蛋白EWS-FLI1与RNA解旋酶A(RHA)的结合导致ESFT细胞系增殖的减少和肿瘤体积的减小。EWS-FLI1缺乏酶活性，然而，RNA解旋酶A(RHA)和EWS-FLI1之间的蛋白-蛋白相互作用调节癌发生，因此对于维持肿瘤生长是必需的(HyariyeNErkizan等NatureMedicine15(7)750-756(2009))。破坏关键蛋白质相互作用的范例可用于治疗包括具有类似易位的肉瘤和具有MLL易位的白血病的疾病((HelmanLJ，MeltzerP.Mechanismsofsarcomadevelopment.NatRevCancer2003；3(9)：685-94)；和PuiCH等，NEnglJMed2004；350(15)：1535-48)。此外，无序蛋白基于其固有的生物化学性质，可以是优异的治疗靶标(ChengY，LeGallT，OldfieldCJ等，TrendsBiotechnol2006；24(10)：435-42)。
技术实现思路
尽管多年的针对EWS-FLI1的反义RNA和siRNA的体外和异种移植研究，但是迄今为止，基于不充分的递送和稳定性，这些作为人类疗法也都是不切实际的。因此，需要改进的治疗例如ESFT的疾病的疗法。FLI-1是ETS家族转录因子的成员，ETS家族转录因子通常在发育中的胚胎中是有活性的，但在出生后不具有活性。该家族转录因子有29个成员，其中四个FLI-1、ETV1、ETV4和ERG，已与广泛的癌症相关联。靶向抑制FLI1、ETV1、ETV4或ERG的致癌融合蛋白或转录因子本身的结合的治疗性化合物将用于治疗癌症，包括尤文氏肉瘤家族肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌和一些其他癌症。优选的实施方式满足这些需求，并且还提供其他优点。本文公开的一些实施方式涉及式(I)的化合物，包括例如立体异构体、游离形式、其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物的形式或这些形式的组合，其中A、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12如本文所定义。本文公开的一些实施方式涉及用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括向哺乳动物施用有效量的一种或多种式(I)的化合物，其包括例如立体异构体、游离形式或其药学上可接受的盐的形式；或包括一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，该式(I)的化合物包括例如立体异构体、游离形式或其药学上可接受的盐的形式。本文所述的其它实施方式涉及在制备用于治疗癌症的药物中，使用一种或多种式(I)的化合物，其包括例如立体异构体、游离形式或其药学上可接受的盐的形式。本文还描述的其它实施方式涉及用于治疗癌症的式(I)的化合物，其包括例如立体异构体、游离形式或其药学上可接受的盐的形式，其中所述癌症选自由尤文氏肉瘤、成胶质细胞瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫癌构成的组。下面更详细地描述这些和其他实施方式。具体实施方式下面的描述和实施例详细说明了本专利技术的优选实施方式。本领域技术人员将认识到，本专利技术存在由其范围所涵盖的许多变化和修改。因此，优选实施方式的描述不应被视为限制本专利技术的范围。产生致癌转录因子的染色体易位是多种肿瘤的标志，包括许多肉瘤。尤文氏肉瘤家族肿瘤(ESFTs)的特征在于t(11；22)(q24；q12)易位，其产生负责这种肿瘤的高度恶性表型的尤文氏肉瘤断裂点区1和佛氏白血病病毒整合蛋白1(EWS-FLI1)融合转录因子。EWS-FLI1的持续表达被认为是ESFT细胞存活的关键。EWS-FLI1因为其恶性细胞特异性，是尤文氏肉瘤的有吸引力的治疗靶标。此外，实验证据表明EWS/FLI表达对尤文氏肉瘤肿瘤细胞是必需的。利用反义寡脱氧核苷酸及RNA干扰(RNAi)体外靶向EWS-FLI1抑制尤文氏肉瘤细胞活力、生长、和致癌性转化，支持EWS-FLI1减弱作为潜在的治疗方式。优选实施方式的治疗剂对更多的肿瘤具有广泛的适用性，并且可用作治疗其它致癌转录因子相关的恶性肿瘤、如化疗耐药性肉瘤和白血病以及难以治疗的肿瘤如尤文氏肉瘤的疗法。定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它出版物通过引用以其整体并入。在本文术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以本部分中的定义为准。如本文所用，任何“R”基团，例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12代表可连接至所指的原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“结合在一起”，则R基团和它们连接的原子可以形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指明为“结合在一起”，则意味着它们彼此共价键合以形成环：此外，如果两个“R”基团被描述为与它们连接的原子“结合在一起”形成环作为替代，R基团可以不限于前面定义的变量或取代基。如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)烃基的直链或支链烃链。烷基可以具有1个至20个碳原子(每当它在本文出现时，例如“1至20”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如，“1个至20个碳原子”是指烷基可以包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至并包括20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的发生)。烷基还可以是具有1个至10个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基还可以是具有1个至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅作为举例，“C1-C6烷基”表示在烷基链中有1个至6个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基(直链的和支链的)和己基(直链的和支链的)。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链的和支链的)和己基(直链的和支链的)。烷基可以是取代的或未取代的。如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环的烃环系统。当由两个或更多本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物为具有式(I)的结构的物质，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.09 US 62/062,0861.一种化合物，所述化合物为具有式(I)的结构的物质，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1、R2、R3和R4独立地选自由H、Cl、-CN和-CF3构成的组；其中，A选自由H和C1-6烷基构成的组；其中，D选自由-OH和-O(C1-6烷基)构成的组；其中，R5和R6独立地选自由H、F和C1-6烷基构成的组，或其中，R5和R6一起形成取代的或未取代的环烷基环；其中，R12独立地选自由C3-8环烷基和构成的组；其中，R7、R8、R9、R10和R11独立地选自由H、卤素、CN、CF3、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-NHSO2(C1-6烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHCONH(C1-6烷基)、-NHCON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)CONH2、-N(C1-6烷基)CONH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CON(C1-6烷基)2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和C3-8杂环烷基构成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9选自由氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和吗啉基构成的组。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9选自由异丙基和环丙基构成的组。4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为具有式(Ia)的结构的物质，或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，R1、R2、R3和R4独立地选自由H和Cl构成的组；其中，R7、R8、R10和R11独立地选自由H和卤素构成的组；并且其中，R9独立地选自由C3-8环烷基和C3-8杂环烷基构成的组。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R1和R4为Cl，且R2和R3为H。6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下构成的组：或其立体异...

【专利技术属性】
技术研发人员：尚米歇尔·维尼尔，
申请(专利权)人：英克特诺治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US