用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺制造技术

一种用于治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺专利
本专利技术涉及用于治疗多发性骨髓瘤的某些喹啉甲酰胺。更具体而言，本专利技术涉及用于治疗多发性骨髓瘤的化合物4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德tasquinimod)，或其药学上可接受的盐。专利技术背景多种在治疗上有活性的喹啉甲酰胺及用于其制备的方法描述于公布为WO99/55678的国际申请号PCT/SE99/00676和公布为WO00/03991的国际申请号PCT/SE99/01270，所述申请公开了这些化合物用于治疗因自身免疫所致的疾病(例如多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病和银屑病)以及此外其中病理性炎症起主要作用的疾病(例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病)的效用。用于制备在治疗上有活性的喹啉甲酰胺的过程亦描述于公布为WO03/106424的国际申请号PCT/SE2003/000780和公布为WO2012/004338的国际申请号PCT/EP2011/061490。一种氘化形式的喹啉甲酰胺描述于公布为WO2012/175541的国际申请号PCT/EP2012/061798。含有在室温下长期储存期间稳定性增加的喹啉甲酰胺的盐的药物组合物、用于制备所述组合物的方法、喹啉甲酰胺的结晶盐和用于制备喹啉甲酰胺的结晶盐的方法，描述于公布为WO2005/074899的国际申请号PCT/EP2005/050485。多种喹啉甲酰胺用于治疗癌症、更具体而言实体癌症(例如前列腺癌和乳腺癌)的用途，描述于公布为WO01/30758的国际申请号PCT/SE00/02055。发现的是，这些化合物与免疫调节蛋白(S100A9)结合并抑制其相互作用，所述蛋白质促进肿瘤形成，影响肿瘤微环境中的抑制性细胞和促血管生成细胞，并参与预转移生态环境（pre-metastaticniches）的建立。他喹莫德经历了用于口服治疗去势抵抗性前列腺癌(CPRC)骨转移的试验，但近来发现其对该类型癌症的总生存缺乏足够的效果。通用术语“癌症”涵盖了大量恶性疾病，其可以两种方式进行分类：通过其中所述癌症起源的组织类型(组织学类型)，和通过原发位点，或者其中首先形成所述癌症的身体部位。用于组织学分类和命名的国际标准为用于肿瘤学的国际疾病分类(InternationalClassificationofDiseasesforOncology)，第三版(ICD-O-3)。从组织学观点看来，癌症可分为六个主要类别，即癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和所谓的混合型。多发性骨髓瘤(MM)为骨髓中浆细胞癌。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起重要作用。在MM中，异常浆细胞的群体积累在骨髓中并干扰正常血细胞的产生。MM的症状为骨骼(骨)痛和骨折、贫血、感染及其他并发症，例如多神经病和肾机能不全。MM为第二大常见的血液恶性肿瘤，且其确切病因仍为未知的。MM通常使用化学疗法来治疗，其可任选接着进行自体干细胞移植术(SCT)。在SCT中，将干细胞从患者取出，并冷冻和储存。通常首先使所述患者经历高剂量化学疗法，其破坏骨髓中的健康细胞和导致所述疾病的浆细胞二者，之后使所述取出的干细胞返回所述患者中，以在骨髓中产生新的健康血细胞。经历SCT的患者通常必须采取长达2年的维持治疗，例如使用沙利度胺（thalidomide）或雷利度胺(lenalidomide)。SCT并未治愈MM，其仅能够得到更长的生存期。此外，SCT可导致严重的并发症，特别是易患感染。特别是在处于对来自SCT的并发症的较高风险的患者中，MM亦可仅通过化学疗法来治疗。在所述情况下，所述化疗药物常常与其他药物组合使用以减小化学疗法副作用，所述其他药物例如皮质激素(corticosteroid)。最后，MM亦可通过放射疗法来治疗。目前，MM被认为是不可治愈的。根据来自美国国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth)的国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)的数据，在2010年，小于45%的确诊MM的美国患者在诊断后生存长于5年。显然，仍存在对用于MM的新治疗选项的迫切需求。专利技术概述一方面为用于治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；R2为C1-C4烷基；R3选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；和R4选自氢、氟和氯，前提是仅当R3选自氟和氯时，R4方选自氟和氯。在一些实施方案中，通过给予诸如人等哺乳动物受试者量为每天0.001mg-0.2mg/kg体重的式(I)化合物，或者对应量的其药学上可接受的盐，来进行所述治疗。优选所述给予为口服的，但其亦可以是例如直肠的或者胃肠外的，例如通过注射，如皮下注射、肌内注射或静脉内注射。在一些实施方案中，所述治疗进一步包括放射治疗。在一些实施方案中，所述治疗进一步包括自体干细胞移植术。在第二方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗多发性骨髓瘤的药剂的用途。另一方面为治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括给予需要所述治疗的哺乳动物受试者(具体而言人受试者)治疗上有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)化合物为4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(他喹莫德)，或其药学上可接受的盐。附图简述图1为显示在多发性骨髓瘤小鼠模型中，作为时间的函数的生存率百分数的图表。将来自FVB/NxC57BL/6小鼠的6-8周龄F1子代静脉内注射DP42多发性骨髓瘤肿瘤细胞。从第二天开始，其接受含30mg/kg/天他喹莫德的饮用水，在第30天停药。图2为显示在多发性骨髓瘤小鼠模型中，作为时间的函数的生存率百分数的图表。将来自FVB/NxC57BL/6小鼠的6-8周龄F1子代静脉内注射DP42多发性骨髓瘤肿瘤细胞。在DP42注射之后第12天，当骨髓中的肿瘤(CD138+)为约5-7%时，小鼠开始接受含他喹莫德的饮用水。图3显示注射了DP42萤光素酶细胞并(A)从注射之后当天开始用含30mg/kg/天他喹莫德的饮用水处理或者(B)未接受他喹莫德的来自FVB/NxC57BL/6小鼠的6-8周龄F1子代的IVIS图像。在肿瘤注射之后第13天获取所述IVIS图像。图4为显示在皮下注射人MM细胞系H929并从第10天起接受他喹莫德(30mg/kg/天)或仅接受溶媒的SCID-Beige小鼠中，作为时间的函数的肿瘤大小(mm2)的图表。图5为显示在皮下注射人MM细胞系H929并从第10天起接受他喹莫德(30mg/kg/天)或仅接受溶媒的SCID-Beige小鼠中，作为时间的函数的生存率百分数的图表。图6为显示在皮下注射人MM细胞系8226并从第15天起接受他喹莫德(30mg/kg/天)或仅接受溶媒的SCID-Beige小鼠中，作为时间的函数的肿瘤大小(mm2)的图表。图7为显示作为时间的函数的在皮下注射人MM细胞系8226并从第15天起接受他喹莫德(30mg/kg/天)或仅接受溶媒的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.23 EP 14185892.81.一种用于治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；R2为C1-C4烷基；R3选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基和三氟甲氧基；和R4选自氢、氟和氯，前提是仅当R3选自氟和氯时，R4方选自氟和氯。2.用于根据权利要求1使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基或乙基。3.用于根据权利要求1或权利要求2使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为在对位的且选自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基。4.用于根据权利要求1-3中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。5.用于根据权利要求1-4中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为4-羟基-5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺。6.用于根据权利要求1-5中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗为通过口服给予。7.用于根据权利要求1-6中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗为通过给予每天0.001mg-0.2mg/kg体重的量的所述化合物，或者对应量的所述药学上可接受的盐。8.用于根据权利要求1-7中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗为通过每天1-3次给予所述化合物或盐。9.用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：D利贝里，A奥斯森，D加布里洛维奇，Y内费多瓦，
申请(专利权)人：活跃生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE