纳米粒子及其在癌症治疗中的用途制造技术

本发明专利技术提供一种纳米粒子，其包含核和冠，所述核包含金属，所述冠包含共价连接至所述核的多个配体，所述多个配体包括至少第一种包含乙二醇部分和胺基的配体和至少第二种包含碳水化合物基团的配体，所述纳米粒子用于在哺乳动物受试者中治疗癌症、尤其是皮肤癌的方法中。还公开了通过单独施用所述纳米粒子或与放射疗法结合的治疗的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米粒子及其在癌症治疗中的用途专利
本专利技术涉及纳米粒子及其在治疗癌症中的用途。专利技术背景本专利技术涉及组合物和产品，以及制备和施用这类组合物和产品的方法，包括用于哺乳动物且尤其是人的治疗。在美国和欧洲，癌症是目前导致死亡的第二大原因。鳞状细胞癌(SCC)通常采用局部药物治疗、手术切除健康组织的游离缘和/或放射疗法进行治疗。WO2011/154711描述了糖化的金纳米粒子，其充当用于递送肽类诸如胰岛素的载体。WO2014/125256描述了用于将生物活性剂靶向到中枢神经系统(CNS)的纳米粒子递送系统，例如，用于治疗CNS病症。Setua等(2014,Nanoscale,Vol.6(18),pp.10865-10873)描述了用于恶性胶质瘤的多峰化学-放射疗法的顺铂-限定的(Cisplatin-tethered)金纳米球。Cui等(2013,Nanomedicine:Nanotechnology,Biology,andMedicine,Vol.9,pp.264-273)描述了对巯丙酰甘氨酸(tiopronin)涂覆的金纳米粒子的赘生性细胞应答。Schaeublin等(2011,Nanoscale,Vol.3,pp.410-120)研究了表面电荷对金纳米粒子-介导的毒性的影响。对于单独地或者与放射疗法结合用于治疗癌症(诸如SCC)的进一步的治疗剂，仍有未满足的需要。本专利技术解决了这些和其它需要。专利技术概述广泛地，本专利技术涉及纳米粒子作为抗癌剂的用途。本专利技术人已经惊奇地发现具有共价附连的配体(α-半乳糖和PEG胺)的混合冠的金核纳米粒子在集落形成(clonogenic)实验中表现出选择性毒性，杀伤肿瘤细胞系，但是不伤害非-癌症控制细胞系。在不存在任何添加的“有效负荷”的细胞毒性剂的情况下，表现出抗癌活性。事实上，不希望受任何特定理论的约束，本专利技术人相信细胞杀伤的机制可涉及介导活性氧物质生产的纳米粒子的生产。本文描述的结果表明癌细胞的杀伤通过放射疗法加强。因此，在第一方面，本专利技术提供一种用于在治疗哺乳动物受试者的癌症的方法中的纳米粒子，其包含核和冠，所述核包含金属，所述冠包含共价连接至所述核的多个配体。所述多个配体包括至少第一种包含乙二醇部分和胺基的配体和至少第二种包含碳水化合物基团的配体。在一些情况下，根据本专利技术的这一方面和其他方面，所述第一种配体可包括胺-官能化聚(乙二醇)或胺-官能化寡聚(乙二醇)。在一些情况下，第一种配体可包含C2-C15烷基(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15，直链或支链)和/或C2-C15二醇(例如C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15)。优选地，氨基为在配体的端部除了结合至纳米粒子的核的端部的末端胺。在一些情况下，所述第一种配体包括胺-官能化六甘醇。具体地，第一种配体包括根据式(I)的配体：在一些情况下，根据本专利技术的这一方面和其他方面，所述第二种配体可包括单糖、寡糖或多糖。在一些情况下，所述第二种配体包括半乳糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺。在一些情况下，所述第二种配体包括葡萄糖、α-半乳糖、甘露糖、海藻糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖胺和/或N-乙酰葡糖胺。在具体的情况下，所述第二种配体包括α-半乳糖。在具体情况下，所述第二种配体包括通过巯基乙基(thioethyl)共价连接至所述核的α-半乳糖。在一些情况下，根据本专利技术，所述第二种配体包括通过硫醇硫原子共价附连至核的2’-巯基乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2’-巯基乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷。第一种配体和/或第二种配体可通过连接体被结合至纳米粒子核(例如金核)的表面原子。在一些情况下，连接体可包括含硫基团、含氨基基团、含磷酸基团或含氧基团。在具体情况下，连接体包括硫醇基团并且所述一种或多种配体通过硫-核结合(例如对于含金的核，键可为金-硫键、金-硫醇键或金-硫化物键)被结合至核。在一些情况下，连接体可包括巯基乙基或巯基丙基。在某些情况下，纳米粒子可具有如图1所示出的一般结构。在一些情况下，根据本专利技术，纳米粒子包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至少20、至少30、至少40或至少50个配体。在某些情况下，所述第一种配体的数量可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至少20、至少30、至少40或至少50个。在某些情况下，所述第二种配体的数量可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、至少20、至少30、至少40或至少50个。如在本文实施例中所述，本专利技术人已经发现第一种配体和第二种配体的比例在一些情况下可影响活性，例如纳米粒子的癌细胞杀伤活性。具有EG6-胺:α-半乳糖配体的比例为大约40:60的六甘醇(EG)6-胺:α-半乳糖金纳米粒子表现出针对HSC-3细胞的尤其高的细胞杀伤活性，其通过集落形成实验评价。而且，具有EG6-胺:α-半乳糖配体的比例为大约80:20、40:60和20:80的的金纳米粒子也表现出针对HSC-3细胞的强有力的细胞杀伤活性，其通过集落形成实验评价。因此，在某些情况下，所述第一种配体和所述第二种配体可以以95:5(即95个含二醇-胺的配体比5个含碳水化合物的配体)至5:95、或80:20至20:80、或60:40至40:60范围内的摩尔比存在于本专利技术的这一方面和其他方面的纳米粒子上。在具体情况下，所述第一种配体和所述第二种配体可以以30:70至50:50或55:45至45:55范围内的比例存在。配体的比例可由本领域技术人员已知的分析方法确定，包括例如1H-NMR和/或UV光谱法。另外，纳米粒子上不同种的配体的比例通常直接受到在纳米粒子合成过程中存在的配体的比例的影响。如在实施例1中所述，硫醇-EG6-胺配体和硫醇-C2-α-半乳糖配体的比例为1:1，并导致具有这两种配体的纳米粒子，这两种配体以大约1:1的比例存在于纳米粒子上。本专利技术人惊奇地发现本文所述的纳米粒子即使在不存在“常规的”细胞毒性药物或有效负荷的情况下也表现出针对癌细胞系(HSC-3和HeLa)的细胞杀伤活性。因此，虽然顺铂-限定的金纳米粒子已经被提议用于恶性胶质瘤的化学-放射疗法时(Setua等,2014,Nanoscale,Vol.6(18),pp.10865-10873)，但这是我们所知的即使在不存在放射疗法或滞后诱导的杀伤的情况下，“无有效负荷”的纳米粒子的抗癌效果的首次报道。因此，在某些情况下，本专利技术的这一方面和其他方面的纳米粒子可仅仅具有共价连接至核的配体，所述配体是所述第一种配体和所述第二种配体。具体地，本专利技术的这一方面和其他方面的纳米粒子在某些情况下不具有结合至纳米粒子核或冠表面的任何细胞毒性药物或毒素。在某些情况下，本专利技术的这一方面和其他方面的纳米粒子的配体可由所述第一种配体和所述第二种配体组成。在一些情况下，根据本专利技术，纳米粒子的核的直径在1nm至5nm的范围内。在一些情况下，根据本专利技术，包含其配体的纳米粒子的直径在3nm至20nm，任选地4nm至15nm或4nm至5nm的范围内。根据本专利技术，专利技术的纳米粒子可包含具有二价态的组分(诸如具有二价态的金属或化合物)、或其氧化物或盐。例如，具有表现出二价本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米粒子，其包含核和冠，所述核包含金属，所述冠包含共价连接至所述核的多个配体，所述多个配体包括至少第一种包含乙二醇部分和胺基的配体和至少第二种包含碳水化合物基团的配体，所述纳米粒子用于在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 GB 1423049.41.一种纳米粒子，其包含核和冠，所述核包含金属，所述冠包含共价连接至所述核的多个配体，所述多个配体包括至少第一种包含乙二醇部分和胺基的配体和至少第二种包含碳水化合物基团的配体，所述纳米粒子用于在哺乳动物受试者中治疗癌症的方法中。2.根据权利要求1的所述纳米粒子，其中所述第一种配体包括胺-官能化聚(乙二醇)或胺-官能化寡聚(乙二醇)。3.根据权利要求2的所述纳米粒子，其中所述第一种配体包括胺-官能化六甘醇。4.根据权利要求3或3的所述纳米粒子，其中所述第一种配体包括根据式(I)的配体：5.根据前述权利要求中任一项的所述纳米粒子，其中所述第二种配体包括单糖。6.根据权利要求5的所述纳米粒子，其中所述第二种配体包括半乳糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺。7.根据权利要求6的所述纳米粒子，其中所述第二种配体包括通过巯基乙基共价连接至所述核的α-半乳糖。8.根据前述权利要求中任一项的所述纳米粒子，其中所述第一种配体和所述第二种配体以95:5至5:95、或80:20至20:80、或60:40至40:60范围内的摩尔比存在于所述纳米粒子上。9.根据权利要求8的所述纳米粒子，其中所述第一种配体和所述第二种配体以45:55至55:45范围内的比例存在。10.根据前述权利要求中任一项的所述纳米粒子，其中共价连接至所述核的仅有的配体是所述第一种配体和所述第二种配体。11.根据前述权利要求中任一项的所述纳米粒子，其中所述癌症选自由以下组成的组：鳞状细胞癌(SCC)、宫颈癌、皮肤癌、口腔癌、神经胶质瘤、肺癌、膀胱癌、眼癌、胃癌和食道癌。12.根据权利要求11的所述纳米粒子，其中所述癌症是口腔SCC或皮肤SCC。13.根据前述权利要求中任一项的所述纳米粒子，其中治疗所述癌症的所述方法进一步包括向受试者施用放射疗法。14.根据权利要求13的所述纳米粒子，其中治疗所述癌症的所述方法包括向受试者施用所述纳米粒子并随后或同时施用所述放射疗法。15....

【专利技术属性】
技术研发人员：J·戈尔丁，P·威廉姆斯，M·罗斯坎普，
申请(专利权)人：MIDA科技有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB