高分子纳米粒子冷冻干燥物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及高分子纳米粒子冷冻干燥物及其制备方法。所述高分子纳米粒子冷冻干燥物是通过包括对高分子纳米粒子水溶液进行退火的步骤的冷冻干燥过程来处理而获得，所述高分子纳米粒子水溶液包含两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂，并且所述高分子纳米粒子冷冻干燥物在大气压状态下通过水性溶剂进行重建时，在5分钟内得到重建。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】高分子纳米粒子冷冻干燥物及其制备方法
本专利技术涉及易于重建的高分子纳米粒子冷冻干燥粉末或块状物及其制备方法，更详细地，涉及在大气压下以注射用稀释液进行重建时，在5分钟内容易得到重建的高分子纳米粒子冷冻干燥粉末或块状物及其制备方法，所述高分子纳米粒子冷冻干燥粉末或块状物是通过包括对高分子纳米粒子水溶液进行退火的步骤的冷冻干燥过程来处理而获得，所述高分子纳米粒子水溶液包含两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂。
技术介绍
已知高分子纳米粒子是用于将药物特异性地输送到患者的病灶部位的有效手段。尤其，由生物降解性高分子组成的纳米粒子在体内缓慢分解并消失，因此，其生物相容性优异，从而实际上正适用于纳米医药品中。但是，这种生物降解性高分子的纳米粒子在水溶液中不稳定，从而通常使用时以需要重建的冷冻干燥剂型制备。此时，与普通冷冻干燥注射剂相比，由于高分子的特性，将高分子纳米粒子重新分散到注射介质等中时需要相对更长时间，导致实际使用中具有困难。公知的制备高分子纳米粒子的方法有透析法、乳化法、有机溶剂蒸发法等各种方法。韩国第10-2009-0049239号公开专利中公开了一种高分子胶束的制备方法，所述方法为将溶于有机溶液的氨甲喋呤滴加到甲氧基聚乙二醇与壳聚糖的共聚物水溶液中，并用蒸馏水透析该混合溶液后进行冷冻干燥。此外，美国US2009/0036389A1号公开专利中公开了以下方法，即，用与水具有混溶性且沸点低于水的沸点的溶剂(即，乙腈、甲醇、乙醇及丙酮)溶解两亲性嵌段共聚合物和疏水性药物，并以恒定的速度将充分量的水加到其中以形成胶束，并添加冷冻干燥助剂后去除有机溶剂，再次进行冷冻干燥。此外，韩国第10-0421451号授权专利中提供了含有药物的高分子胶束组合物的制备方法，所述方法包括：a)将两亲性嵌段共聚物和疏水性药物溶解在有机溶剂中，然后蒸发有机溶剂来制备药物-高分子基体，其中，所述两亲性嵌段共聚物为由亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)组成且疏水性嵌段(B)的末端被用于提高与疏水性药物的亲和性的官能团取代；b)将药物-高分子基体溶解于水，从而制备封装有药物的高分子胶束水溶液；c)将高分子胶束水溶液进行冷冻干燥后进行灭菌。韩国第10-0531269号授权专利和美国US7,311,901B2号授权专利中提出了一种制备高分子纳米粒子的方法，所述方法为将两亲性嵌段共聚物、聚乳酸衍生物的一价金属盐及疏水性药物一起溶解在挥发性有机溶剂中，从而制备均质的溶液，然后通过减压蒸馏去除有机溶剂，再向其中添加水来制备混合胶束，然后添加二价金属阳离子。然而，上述专利均没有涉及关于具体的冷冻干燥方法和冷冻干燥后的重建时间的内容。国际WO2003/005992A1号公开专利中提出了一种改善冷冻干燥后的再溶解性的方法，所述方法为在由两亲性嵌段共聚物组成的含有药物的高分子胶束中添加选自糖类和聚乙二醇中的一种以上的稳定剂。然而，该方法具有在作为常规的冷冻干燥剂的糖类中添加额外的作为赋形剂的聚乙二醇的问题。优选地，希望在不使用这种额外的赋形剂的情况下，仅通过特定构成的冷冻干燥条件来改善再溶解性。另外，虽然在美国US2014/0199286A1号公开专利、日本JP2008-231067号公开专利及日本JP2007-526329A号公开专利中公开了冷冻干燥循环对冷冻干燥制剂的影响，但是US2014/0199286A1号中是以由蛋白质、磷酸钠、甘露醇，海藻糖及聚山梨醇酯组成的制剂为对象，JP2008-231067A号中是以仅由喹诺酮类抗菌剂与pH调节剂组成的制剂为对象，JP2007-526329A号中是以含有蛋白质或核酸、病毒的制剂为对象等，并不是以使用两亲性嵌段共聚物等的高分子制剂为对象。到目前为止，尚未公开改善高分子制剂的冷冻干燥方法的方法。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术是为了解决如上所述的现有技术的问题，本专利技术的目的在于提供高分子纳米粒子的冷冻干燥粉末或块状物及其制备方法，所述高分子纳米粒子的冷冻干燥粉末或块状物为生物相容性优异的生物降解性高分子纳米粒子的冷冻干燥物，在大气压状态下用注射用稀释液进行重建时，在5分钟内容易地得到重建。技术方案为了解决上述技术问题，本专利技术提供高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，所述通过对高分子纳米粒子溶液进行冷冻干燥处理来制备高分子纳米粒子冷冻干燥物的制备方法中，所述高分子纳米粒子溶液包含：包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的A-B、A-B-A或B-A-B形态的两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂；所述高分子纳米粒子溶液的高分子浓度为120mg/ml以下；所述冷冻干燥处理包括：a)第一冷冻步骤，在-10～-45℃的温度范围内将高分子纳米粒子溶液进行冷冻，b)退火步骤，将所述第一冷冻产物升温至-25～0℃的温度范围，c)第二冷冻步骤，在-10～-45℃的温度范围内将所述退火产物进行冷冻，d)第一干燥步骤，在低于0℃的温度且减压条件下将所述第二冷冻产物进行干燥，以及e)第二干燥步骤，在0℃以上的温度且减压条件下将所述第一干燥产物进行干燥；其中，所述高分子纳米粒子的冷冻干燥物在大气压下通过水性溶剂进行重建时，在5分钟内得到重建。根据本专利技术的优选具体例，所述冷冻干燥处理中，所述第一冷冻步骤是在初始温度为0～25℃、最终温度为-10～-45℃、降温时间为0.5～24小时及降温后的维持时间为0.5～24小时的条件下进行，所述退火步骤是在初始温度为-10～-45℃、最终温度为-25～0℃、升温时间为0.5～24小时及升温后的维持时间为0.2～8小时的条件下进行，所述第二冷冻步骤是在初始温度为-25～-0℃、最终温度为-10～-45℃、降温时间为0.5～24小时及降温后的维持时间为1～24小时的条件下进行，所述第一干燥步骤是在真空度为50～500毫托、干燥温度为-45～低于0℃及干燥时间为24～96小时的条件下进行，所述第二干燥步骤是在真空度为50～500毫托、干燥温度为0～50℃及干燥时间为24～96小时的条件下进行。根据本专利技术的另一方面，提供高分子纳米粒子的冷冻干燥物，其包含：包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的A-B、A-B-A或B-A-B形态的两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂；孔隙率(％)为70～99.9％；平均孔隙大小为70μm以上；在大气压下通过水性溶剂进行重建时，在5分钟以内得到重建。根据本专利技术的另一方面，提供高分子纳米粒子的冷冻体，其包含：包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的A-B、A-B-A或B-A-B形态的两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂；崩溃(Collapse)温度为-25℃以上。专利技术效果根据本专利技术，能够获得在大气压状态下以注射用稀释液进行重建时，能够在5分钟以内，更优选为3分钟以内容易地得到重建，并且生物相容性优异的生物降解性高分子纳米粒子的冷冻干燥物，其中，可以适当地含有药物，尤其是水难溶性药物。附图说明图1为示出实验例1中测量的实施例1和比较例1的重建时间的图表。图2为示出实验例2中测量的实施例1及2和比较例2的重建时间的图表。图3为示出实验例3中测量的实施例1在真空状态和大气压状态下的重本文档来自技高网...

【技术保护点】
高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，所述通过对高分子纳米粒子溶液进行冷冻干燥处理来制备高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法中，所述高分子纳米粒子溶液包含：包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的A‑B、A‑B‑A或B‑A‑B形态的两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂；所述高分子纳米粒子溶液的高分子浓度为120mg/ml以下；所述冷冻干燥处理包括：a)第一冷冻步骤，在‑10～‑45℃的温度范围内将高分子纳米粒子溶液进行冷冻，b)退火步骤，将所述第一冷冻产物升温至‑25～0℃的温度范围，c)第二冷冻步骤，在‑10～‑45℃的温度范围内将所述退火产物进行冷冻，d)第一干燥步骤，在低于0℃的温度且减压条件下将所述第二冷冻产物进行干燥，以及e)第二干燥步骤，在0℃以上的温度且减压条件下将所述第一干燥产物进行干燥；其中，所述高分子纳米粒子的冷冻干燥物在大气压下通过水性溶剂进行重建时，在5分钟内得到重建。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.30 KR 10-2014-01941561.高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，所述通过对高分子纳米粒子溶液进行冷冻干燥处理来制备高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法中，所述高分子纳米粒子溶液包含：包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的A-B、A-B-A或B-A-B形态的两亲性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷冻干燥助剂；所述高分子纳米粒子溶液的高分子浓度为120mg/ml以下；所述冷冻干燥处理包括：a)第一冷冻步骤，在-10～-45℃的温度范围内将高分子纳米粒子溶液进行冷冻，b)退火步骤，将所述第一冷冻产物升温至-25～0℃的温度范围，c)第二冷冻步骤，在-10～-45℃的温度范围内将所述退火产物进行冷冻，d)第一干燥步骤，在低于0℃的温度且减压条件下将所述第二冷冻产物进行干燥，以及e)第二干燥步骤，在0℃以上的温度且减压条件下将所述第一干燥产物进行干燥；其中，所述高分子纳米粒子的冷冻干燥物在大气压下通过水性溶剂进行重建时，在5分钟内得到重建。2.根据权利要求1所述的高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，所述冷冻干燥处理中，所述第一冷冻步骤是在初始温度为0～25℃、最终温度为-10～-45℃、降温时间为0.5～24小时及降温后的维持时间为0.5～24小时的条件下进行，所述退火步骤是在初始温度为-10～-45℃、最终温度为-25～0℃、升温时间为0.5～24小时及升温后的维持时间为0.2～8小时的条件下进行，所述第二冷冻步骤是在初始温度为-25～-0℃、最终温度为-10～-45℃、降温时间为0.5～24小时及降温后的维持时间为1～24小时的条件下进行，所述第一干燥步骤是在真空度为50～500毫托、干燥温度为-45～低于0℃及干燥时间为24～96小时的条件下进行，所述第二干燥步骤是在真空度为50～500毫托、干燥温度为0～50℃及干燥时间为24～96小时的条件下进行。3.根据权利要求1所述的高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，所述亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺；所述疏水性嵌段(B)选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚二氧杂环己烷-2-酮、聚己内酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚丙交酯-二氧杂环己烷-2-酮共聚物、聚乙交酯-己内酯共聚物及其羧酸末端被脂肪酸基团取代的它们的衍生物。4.根据权利要求1所述的高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，所述亲水性嵌段(A)的数均分子量为500～20000道尔顿，所述疏水性嵌段(B)的数均分子量为500～20000道尔顿。5.根据权利要求4所述的高分子纳米粒子的冷冻干燥物的制备方法，其中，以重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：李思元，金京楷，徐敏孝，
申请(专利权)人：株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR