胃滞留凝胶制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂，所述凝胶组合物用于将活性剂控制递送至上胃肠道或通过上胃肠道，特别是控制递送至胃或通过胃。所述凝胶组合物在胃环境中形成稳定、漂浮和凝聚的筏，并且不由于胃排空而直接从胃排出。所述活性剂以受控的方式从组合物中释放以用于吸收或局部作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胃滞留凝胶制剂
本公开涉及胃滞留凝胶制剂，其可以用于将活性剂控制递送至上胃肠道或通过上胃肠道，特别是控制递送至胃或通过胃。
技术介绍
口服施用是一种非常有利的药物递送途径。将口服施用的制剂放入口中并吞咽，用于胃肠(GI)道中的局部作用或吸收进入血流。口服施用简单、方便、无痛、不需要任何专门的设备或医护人员的参与，从而促进更好的患者依从性和降低成本。由于作为正常消化过程的一部分而发生的胃排空，导致通过口服途径进入胃的药物制剂通常将仅在短时间和不可预测的时间长度存在。短的胃停留时间限制了许多类型的口服施用的药物的功效和生物利用度，包括特别是，旨在用于胃中局部作用的药物，和优先在上胃肠道吸收的药物或在下胃肠道的环境中，在中性或碱性pH下不稳定的或具有低溶解度的药物。这种类型的药物可以有利地通过以下方式递送：胃滞留制剂或药物递送系统，其适于尽管胃排空但依然长时间保留在胃中。胃肠系统还允许更好地控制药物递送。在具有缓慢吸收曲线的口服施用的药物的情况下，胃滞留递送系统可以实现足够的胃滞留时间以吸收药物。相反，对于非常快速吸收的口服施用的药物，胃滞留递送系统能够在一段时间内实现大量药物的控制释放和递送。本领域已经提出了各种胃滞留药物递送系统。已经在反刍哺乳动物中研究了设计用于沉入胃中以保留在幽门括约肌以下的胃壁中的高密度系统，其具有一些令人鼓舞的结果，但是这种系统在人类中的有效性尚未得到证实，并且没有用于人类使用的产品上市。还开发了可膨胀系统，其包括适于在胃环境中增加尺寸的装置，由此阻止排入十二指肠。然而，这些系统制造复杂，并且在使用中，在药物已经释放后将装置或载体留在胃中，导致阻塞、肠粘连和胃病的风险。粘液/生物粘附系统也已经被研究，由于胃肠道粘液的快速翻覆而成败参半。漂浮药物递送系统作为实现药物制剂胃滞留的手段显示出更大的希望。本领域中可用的漂浮系统包括泡腾系统和包含亲水性基质的流体动力学平衡系统，所述泡腾系统通过泡腾组分产生和释放气体而引起漂浮，所述亲水性基质在胃环境中膨胀和扩张以获得低于胃内容物密度的密度。然而，亲水性凝胶和基质在胃环境中天生不稳定，并且表现出分解的倾向，导致药物的不受控制的释放。水性凝胶的功能和性能也受到胃内容物的性质的显着影响，因此是不可预测的和低效的。
技术实现思路
因此，本公开旨在提供一种用于将活性剂递送至或通过人或动物患者的上胃肠道的改进的胃滞留漂浮系统。特别地，本公开旨在提供一种能够将活性剂控制的和持续的释放到上胃肠道中的系统。本公开旨在提供一种容易吞咽并且对患者可接受的系统。因此，根据本公开的一个方面，提供一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子(organogelator)凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。所述有机凝胶因子是胶凝剂，其能够通过液体有机相(在这种情况下为疏水性或两亲性液体)形成连接网络(通常为交联网络)，以产生稳定的凝胶(组合物的组分(a))。适当地，凝胶可以是有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶。本领域已知用于食品工业和用于局部应用的化妆品和制药工业中的油凝胶——参见例如RuizMartinez等人,IIFarmaco58(2003)1289-1294；Dassanayake等人,CurrentOpinioninColloid&InterfaceScience16(2011)432-439；Zetzl等人,FoodFunct2012,3,327-337等。然而，以往尚未被描述在漂浮胃滞留药物递送系统中使用油凝胶。本公开的凝胶组合物还包含硬蜡或蜡状添加剂(组合物的组分(c))。硬蜡或蜡状添加剂可以分散、悬浮或溶解在组分(a)的凝胶中。本专利技术人惊奇地发现，在根据本公开的凝胶组合物中包含硬蜡或蜡状添加剂有助于通过抵抗流体进入来保持组合物在水性环境中的完整性。这提高了组合物在胃环境中的稳定性，并使其能够在活性剂释放时作为筏保持在一起。这也使得能够将更多量的活性剂合并入凝胶组合物中而不会引起组合物下沉。此外，如下所证明，包含硬蜡或蜡状添加剂能够更好地控制活性剂从组合物的释放，具有更稳定和更慢的释放曲线。凝胶组合物的均匀性也得到改善，活性剂和其它物质或材料的更加均匀分散。包含用于口服施用的活性成分的凝胶组合物描述于EP0356325中。然而EP0356325不涉及胃滞留制剂。此外，EP0356325没有考虑在其组合物中包含硬蜡或蜡状添加剂。本公开的凝胶组合物是胃滞留的，这意味着在口服施用于患者后，将组合物滞留在胃中超过常规剂型的正常胃滞留时间的一段时间。组合物不会由于正常的胃排空而直接从胃排出到十二指肠。这是因为凝胶组合物保持在一起，并且作为筏漂浮在胃内容物上。胃液中组合物的浮力受到一系列不同因素的影响，包括其密度、生物粘附性、亲水性和其他成分的存在。根据本公开选择这些因素以确保本公开的凝胶组合物将保持在一起并作为筏漂浮在胃内容物上，因此被胃滞留。有利地，本公开的组合物可以适合于通过小袋，如可挤压小袋；或瓶子；或管；或给药注射器；或带有计量泵的瓶子施用。因此，本公开的另一方面包括剂型，其是包含本公开的组合物的小袋、瓶子、管、给药注射器或具有计量泵的瓶子。合适地，剂型可以适于能够方便地递送和施用预定量的组合物，代表所述活性剂的剂量。因此，剂型可以是包含预定量的组合物的单剂量小袋；或瓶子、管或注射器，其被配置以分散代表活性剂的剂量的预定量的组合物。在另一方面，本公开提供一种用于施用活性剂至或通过人或动物患者的上胃肠道特别是胃的方法，其包括向患者口服施用包含所述活性剂的根据本公开的凝胶组合物。优选地，患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可以已经进食或可能被指示进食，或者可以在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。在另一方面，本公开提供一种包含根据本公开的活性剂的凝胶组合物，其用于向人或动物患者胃递送活性剂的用途。本公开进一步提供一种包含根据本公开的活性剂的凝胶组合物，其用于将所述活性剂施用至或通过人或动物患者的上胃肠道特别是胃的用途。本公开进一步提供根据本公开的凝胶组合物，其用于向人或动物患者口服施用的用途。优选地，患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可能已经进食或可能被指示进食，或者可能在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。在另一方面，本公开提供根据本公开的组合物在制备用于胃递送所述活性剂的药物中的用途。公开详述本公开提供一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。所述疏水性或两亲性液体可以适当地是生理学上可接受的液体。所述疏水性或两亲性液体可有利地具有10或更小，优选8或更小，更优选6或更小的HLB(亲水-亲油平衡)值。所述疏水性或两亲性液体在或接近生理温度下可适当地为液体形式。合适地，本公开的组合物的组分(a)可以包含有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶。本公开的组合物的组分(a)优选包含由非水性疏水性或两亲性液体中的聚合网络形成的稳定且均匀的凝胶。生产这种凝胶的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.29 GB 1419257.91.一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其中组分(a)包含有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶，并且组分(b)和(c)分散、溶解或悬浮在凝胶中。3.根据权利要求1或权利要求2所述的凝胶组合物，其具有小于胃液密度(约1.004-1.1g/ml)的密度。4.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述硬蜡或蜡状添加剂选自甘油三酸酯、单-和二-甘油酯、天然或合成蜡、脂肪或蜡醇、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸的酯、脂肪酸酰胺、或硬化脂肪或油。5.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述硬蜡或蜡状添加剂选自(包含饱和C8-18脂肪酸三甘油酯的半合成甘油酯基质)如或来自H、W或S范围的(甘油三酯、甘油二酯和单甘油酯的混合物)；(甘油酯和聚乙二醇的酯的混合物)，优选具有低亲水亲油平衡(HLB)的例如低于4的HLB，如GeleolTM(单-和二-甘油酯，甘油单硬脂酸酯)；(氢化蓖麻油)；(硬脂酸甘油酯)；Softisan54(氢化棕榈油)；(山萮酸甘油三酯)；Comparitol888ATO5(山嵛酸甘油酯)或(山嵛酰聚氧基-8甘油酯)；(二硬脂酸甘油酯)；(硬脂酸甘油酯)如和或(114-三肉豆蔻酸酯；116-三棕榈酸酯；118-三硬脂酸酯)，或其等同物。6.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中以组分(a)的约5-200重量％之间的量提供组分(c)。7.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述有机凝胶因子包含乙基纤维素聚合物，优选具有约50cP以下的粘度等级的乙基纤维素聚合物；或者其中所述有机凝胶因子包含聚乙烯、聚氧化乙烯如PolyoxTMWSRN-80、环氧丙烷、树胶如黄原胶、瓜尔胶或刺槐豆胶、聚丙烯酸或聚丙烯酸-甲基丙烯酸如(甲基丙烯酸铵共聚物)、虫胶树脂、聚乙烯酸、羧基乙烯基聚合物如卡波姆、或嵌段共聚物环氧乙烷-共-环氧丙烷包括泊洛沙姆，如8.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述疏水性或两亲性液体包含油或改性油。9.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述疏水性或两亲性液体包含甘油酯如单-、二-或三-甘油酯，或者其中所述疏水性或两亲性液体选自CapryolTM如CapryolTM90(丙二醇单癸酸酯)，LabrafacTM如LabrafacTMPG(丙二醇二辛酰癸酸酯)，如(油酰基聚乙二醇6甘油酯)，LauroglycolTM如LauroglycolTM90(丙二醇单月桂酸酯)，MaisineTM如MaisineTM35-1(单亚油酸甘油酯)，PeceolTM(单油酸甘油酯)，(聚甘油3二油酸酯)，中链甘油三酯(MCT)如或812，或其等同物。10.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)中的有机凝胶因子与疏水性或两亲性液体的w/w比例达到约15:85(15％有机凝胶因子)。11.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)中的有机凝胶因子与疏水性或两亲性液体的w/w比例为约1:99-5:95之间(1-5％有机凝胶因子)，优选为约3:97-5:95之间(3-5％有机凝胶因子)；或为约4:96(4％有机凝胶因子)或更低。12.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)包含用具有约50cP的粘度等...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·韦尼奥，U·孔特，L·马吉，
申请(专利权)人：雅戈泰克股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH