【技术实现步骤摘要】
作为毒蕈碱的M1受体激动剂的二环氮杂化合物本申请是申请号为201380048192.7,申请日为2013年9月18日,专利技术名称为“作为毒蕈碱的M1受体激动剂的二环氮杂化合物”的申请的分案申请。本专利技术涉及一类新的酰胺化合物、其盐、包含它们的药物组合物及其在人体治疗中的用途。具体地,本专利技术针对一类酰胺化合物,这类酰胺化合物是毒蕈碱的M1受体激动剂,并因此用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和其他由该毒蕈碱的M1受体介导的疾病以及治疗或减轻疼痛。专利技术背景毒蕈碱的乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员,其介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统两者中的作用。已克隆了五个mAChR亚型,M1至M5。该M1mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后表达;M2mAChR主要位于脑干和丘脑,但是也位于皮层、海马体和纹状体,其中它们驻留在胆碱能突触末端上(兰米德(Langmead)等人,2008英国临床药理学杂志(BrJPharmacol))。然而,M2mAChR也在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经的神经支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中次要地表达。M3mAChR在CNS中相对低水平地表达,但在平滑肌和腺组织(例如汗腺和唾液腺)中广泛表达(兰米德等人,2008英国临床药理学杂志)。中枢神经系统中的毒蕈碱的受体(尤其是M1mAChR)在在介导更高的认知过程中发挥关键作用。与认知障碍相关的疾病(例如阿尔茨海默病)伴随着基底前脑中胆碱能神经元的损失(怀特豪斯(Whitehouse)等人,1982科学(Science))。在精神分裂症( ...
【技术保护点】
一种具有化学式(1)的化合物:
【技术特征摘要】
2012.09.18 US 61/702,330;2013.05.15 US 61/823,6061.一种具有化学式(1)的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:p是0、1或2;X1和X2是饱和的烃基,所述饱和的烃基一起包括总共五到九个碳原子,并且所述饱和的烃基连接在一起以使得以下部分:形成一个二环的环系统;R1选自以下的基团A至AH:其中星号表示所述基团附接至酰胺氮原子的点,R2选自氢、甲基、乙基以及异丙基;R3选自氢、氟以及甲氧基;R4是C1-6非芳香族烃基,所述非芳香族烃基任选地被一到六个氟原子取代,并且其中所述烃基的一个或两个但不是全部的碳原子可任选地被杂原子替代,所述杂原子选自O、N和S及其氧化形式;并且R5是氟。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R4选自甲基、氟甲基、乙基、乙炔基、(2,2,2-三氘代)乙基(1,1,2,2,2-五氘代)乙基以及1-丙炔基。3.根据权利要求1所述的化合物,其中p是0。4.根据权利要求1所述的化合物,其中由以下部分形成的所述二环的环系统:选自:(a)氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统;(b)2-氮杂-螺[3.4]辛烷或6-氮杂-螺[3.4]辛烷环系统;以及(c)环戊烷吡咯烷环系统。5.根据权利要求4所述的化合物,其中由以下部分形成的所述二环的环系统:选自以下的环系统BA、BB、BC、CA、CB和DA:6.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有化学式(3):其中R1、R3、R4、R5和p是如权利要求1所定义的;s是0或1并且t是0或1。7.根据权利要求6所述的化合物,其中s=0并且t=1。8.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、丙-2-炔-1-基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、丁-2-炔-1-基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯、乙基3-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯、乙基5-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯、乙基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、丁-2-炔-1-基2-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-{4-氟-4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、丙-2-炔-1-基6-{4-[(1-甲基环丁基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸酯、乙基2-[4-(叔丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-{4-[(2-甲基丙基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-{4-[(2-甲基丁-2-基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-[4-(环丁基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-[4-(环戊基氨基甲酰基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-{4-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[(1-甲基环丁基)甲基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-(4-{[1-(1,1,1-三氘代甲基)环丁基]氨基甲酰基}哌啶-1-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯、乙基2-...
【专利技术属性】
技术研发人员:盖尔斯·艾伯特·布朗,朱莉·伊莱恩·坎斯菲尔德,迈尔斯·斯图尔特·康格里夫,马克·皮克沃斯,本杰明·杰拉尔德·特汉,
申请(专利权)人:赫普泰雅治疗有限公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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