在高于５℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物，基于总组合物包含０．１－５．０ｗ／ｗ％用羟基化碱中和的分子量不小于１００ｋＤａ且脱乙酰化度为４０－７０％的重乙酰化壳聚糖，和１－３０ｗ／ｗ％选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。所述组合物可用于制备可注射制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在高于5x:的温度下形成无磷酸盐、透明水凝胶的含 水热固性中和的壳聚糖组合物和它的制备方法。此外，本专利技术涉及通过将本专利技术的热固性中和的壳聚糖组合物冻 干而获得的冻干物和它的制备方法。
技术介绍
水凝胶对于生物医学应用是有吸引力的。此外，显示随温度而增加其粘度的特定能力的水凝胶(也称作"热 敏性/热响应性/假热固性/热胶凝性水凝胶")证明具有便利的应用连 同在应用部位具有增加的停留时间，并因此可以有利地用于药物递送 或组织填充。如从0. Felt等人在Encyclopedia of Controlled Drug Delivery 1999中获知的那样，所述热敏性水凝胶可以有利地基于天然来源的聚 合物，例如基于壳聚糖，壳聚糖是可商购的衍生自壳多糖(纤维素之后 第二最丰富的多糖(polysaccharide))的廉价聚合物。壳聚糖称为壳多糖衍生物，该壳多糖衍生物是通过壳多糖的部分 至大部分碱性N-脱乙酰化获得的，该壳多糖是天然产生的还称为聚 (N-乙酰基-D-葡糖胺)的生物聚合物。壳聚糖包含游离胺(-NH2)基并且可以根据N-乙酰基-D-葡糖胺单 元和D-葡糖胺单元的比例表征，并且该比例表示为完全乙酰化聚合物 壳多糖的脱乙酰化度(DD)。壳聚糖的影响重要性能例如溶解度和粘度的参数是脱乙酰化度 (DD)和分子量(Mw)，该脱乙酰化度(DD)可以被理解为表示脱乙酰单体的百分率。已知壳聚糖是可生物降解、生物相容、生物粘合、抑菌的，并且 还促进伤口愈合、药物吸收和组织重构。由于其上述固有性能，壳聚糖已知具有许多化妆品和药物活性， 并且也已经被广泛地探究用于通过凝胶的各种应用。因此，考虑到壳聚糖的有利的性能，仍需要改进已知的热敏性壳 聚糖水凝胶的性能，所述壳聚糖水凝胶仍视为对于宽范围的生物医学 应用是非常有前途的。WO-A-99/07416 (BIOSYNTHEC)公开了一种pH值依赖性温度控制的 壳聚糖水凝胶，其在中性pH值下具有热敏性能以致它在低温下具有低 粘度而在体温下胶凝。这种热敏性壳聚糖水凝胶是通过用尤其由p -甘油磷酸盐(P -GP) 示例的多元醇或糖的一磷酸二代盐中和脱乙酰化度为大约80%的商业 壳聚糖而制备的。然而，水凝胶中存在^-GP导致以下缺点。P-GP是带负电的实体，其可以与带正电的生物活性組分反应， 导致其沉淀或干扰其从水凝胶的释放。因此，P -GP的存在致使壳聚糖/ P -GP水凝胶不适合与许多药物 一起使用。此外，这种水凝胶的性能，例如胶凝时间和粘度取决于P-GP的 浓度并且因此受P-GP的溶解度限制。具体来说，要求P-GP的高浓度以具有低的胶凝时间，从而避免 在水凝胶施用之后其迅速消除。然而，P -GP的高浓度还使水凝胶的机械性能降低。因此，胶凝时间必须与水凝胶的稠度平衡，并且不可能获得兼备 低胶凝时间和高粘度的凝胶，而该低胶凝时间和高粘度将是合乎需要 的特性组合。此外，P -GP的过高浓度可能促使水凝胶在其施用部位沉淀。 此外，发现所述热敏性壳聚糖/e-GP水凝胶是浑浊的，从而致使它们不适合用于特定的应用例如眼睛或局部施用。此外，含磷酸盐的材料在生物相容性方面可能是不适合的(G. Molinaro等人，胁/zz"eWaM 23:2717-2722 (2002))。为了克服壳聚糖/P-GP水凝胶的缺点，WO-A-2005/097871 (UNIVERSITE DE GENEVE)提出了在高于5X:的温度下形成无磷酸盐透 明水凝胶的热固性中和的壳聚糖组合物，所述组合物包含用羟基化碱 中和的均匀重乙酰化壳聚糖，其具有不小于200kDa的分子量和30-60%的脱乙酰化度。WO-A-2005/097871还公开了所述组合物还可以包含1， 3-丙二醇 以调节水凝胶的粘弹性质。然而，1， 3-丙二醇既没有被提及为"公认安全，，(GRAS)，又没被 接受为美国药典、欧洲药典或日本药典中提及的添加剂以致其使用限 于生物医学应用。此外，含1， 3-丙二醇的热固性中和的壳聚糖组合物在冻干时损失 了它们的热响应性性能。鉴于持续需要提供用于生物医学应用的改进的热敏性壳聚糖水凝 胶，本专利技术人进行了持续研究以克服已知的热敏性水凝胶的缺点。本专利技术的目的是提供形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和 的壳聚糖組合物，所述水凝胶具有改进的性能并且是为生物医学应用 可接受的。本专利技术的另一个目的是提供含水热固性中和的壳聚糖组合物，其 可以容易地存储并且在存储之后保留其热胶凝性能。本专利技术的又一个目的是提供含水热固性中和的壳聚糖组合物，其 具有便利的应用，例如通过使用针或最低侵入技术的注射。这些目的由本专利技术达到。专利技术概述根据第一个方面，本专利技术提供独立权利要求1和其从属权利要求 2-11中限定的含水热固性中和的壳聚糖组合物(在此，还称作"本专利技术的组合物")。根据第二个方面，本专利技术提供如独立权利要求12限定的根据所述 第 一个方面的含水热固性组合物的冻干物。根据第三个方面，本专利技术提供如独立权利要求13和其从属权利要求14-15限定的根据所述第一个方面的含水热固性中和的壳聚糖组合物的制备方法。根据第四个方面，本专利技术提供如独立权利要求16限定的根据所述第二个方面的冻干物的制备方法。根据第五个方面，本专利技术提供如独立权利要求17 - 20限定的根据 所述第一个方面的组合物，或根据所述第二个方面的冻干物的用途。根据本专利技术，将选自多糖(polyose)和衍生自多糖(polyose)的多 元醇的络合剂添加到指定壳聚糖组合物中有利地允许提供具有改进性 能的无磷酸盐透明水凝胶，该水凝胶可为生物医学应用所接受并且可 以容易地存储。本专利技术的其它优点将在以下描述中出现。现将按更详细的方式描述本专利技术。附图简述附图说明图1示出了测量本专利技术组合物的注射能力的设备。图2示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶与相同但没 有海藻糖的水凝胶相比当温度从4t:增加到37C时弹性模量G'(储能 模量)和粘性模量G〃 (损耗模量)根据时间的演变。图3示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶在制备(A) 和解冻(B)之后当温度从4匸增加到37t;时弹性模量G'(储能模量)和 粘性模量G''(损耗模量)根据时间的演变。图4示出了实施例1中获得的含海藻糖的透明水凝胶，在冻干和 重构之后，与相同但没有海藻糖的水凝胶相比当温度从41C增加到37 x:时弹性模量G'(储能模量)和粘性模量G''(损耗模量)根据时间的演 变。200580052497.0说明书第5/16页图5示出了实施例4中获得的含海藻糖的透明水凝胶与相同但没 有海藻糖的水凝胶相比当温度从4C增加到37"C时弹性模量G'(储能 模量)和粘性模量G''(损耗模量)根据时间的演变。图6示出了实施例5(对比)中获得的含1，3-丙二醇的透明水凝胶 在制备(A)之后和在冻干和重构(B)之后当温度从4 "C增加到3 7 'C时弹 性模量G'(储能模量)和粘性模量G〃 (损耗模量)根据时间的演变。图7示出了实施例6中获得的含甘露糖醇的透明水凝胶在冻干和 重构后当温度从41C增加到371C时弹性模量G'(储能模量)和粘性模量 G''(损耗模量)根据时间的演变。图8示出了实施例7中获得的含甘油的透明水凝胶当本文档来自技高网...
【技术保护点】
在高于５℃的温度下形成无磷酸盐透明水凝胶的含水热固性中和的壳聚糖组合物，所述组合物包含：基于总组合物，０．１－５．０ｗ／ｗ％用羟基化碱中和的分子量不小于１００ｋＤａ且脱乙酰化度为４０－７０％的重乙酰化壳聚糖，和基于总组合物，１－３０ｗ／ｗ％选自多糖和衍生自多糖的多元醇的络合剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：Y舒茨，V卡拉提比森，O乔丹，R古尔尼，
申请(专利权)人：梅迪多姆实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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