一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与应用，该衍生物的结构通式为

A derivative of 7 bit fatty acid of benzoxazine and its preparation and drug use

The present invention relates to a derivative of 7 bit fatty acid of benzoxazine and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与药物用途
本专利技术涉及抑制肿瘤细胞药物领域的研究，具体涉及一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与药物用途。
技术介绍
近十年来，苯并硼唑类化合物在药物化学领域中的应用得到了飞速的发展，有望成为一类新型抗感染药物。目前已有抗真菌药物5-氟苯并硼唑(tavaborole)于2014年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗甲癣；另外，磷酸二酯酶-4抑制剂crisaborole于2016年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗过敏性皮炎(http://www.fda.gov/)。尽管苯并硼唑类化合物被广泛应用于抗真菌，抗细菌，抗寄生虫，抗病毒和抗炎等领域(Chem.Rev.2015,115,5224-5247.；Sci.ChinaChem.2013,56,1372-1381.)，但目前具有较好抗肿瘤(纳摩尔级)活性的苯并硼唑类化合物尚未有报道，相关研究也较少，曾有报道苯并硼唑-查尔酮杂合物具有抗肿瘤活性，但其抑制肿瘤细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)为微摩尔级(Bioorg.Med.Chem.2016,26,5797-5801.)。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种可以有效抑制肿瘤细胞的增殖、且对正常细胞系的毒性较低的苯并硼唑7位脂肪酸衍生物及其制备与药物用途。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，该衍生物的结构通式如下所示：通式中所述X选自N、S或O中的一种，所述n为2～6中的整数，所述R选自C1～C10、苄基、苯乙基、芳香杂环基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基或取代联苯基中的一种。优选的，所述C1～C10为直链烷基、支链烷基或环状烷基，所述芳香杂环基包括噻唑或呋喃，所述取代苯基中的取代基选自氢、卤素、C1～C10烷基、烷氧基、炔基、乙氧羰基、硝基、氨基或氨甲基中的一种，所述取代联苯基中的取代基选自氢、卤素、甲氧基、甲巯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基或乙酰基中的一种。最优选的，通式中所述X为N，所述n为2，所述R为取代(1,1’-联苯)-3-基，其中，联苯上取代基优选为甲氧基和乙酰基。上述衍生物还包括了它们的同位素化合物，外消旋体、旋光活性异构体、多晶型或其混合物以及药学上可接受的盐，如其与钠，钾，锂，钙等金属元素所形成的盐，也可为与有机胺，吡啶，生物碱等有机碱所形成的盐；还可为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸或者甲酸、乙酸、磺酸、酒石酸等有机酸所形成的盐。一种如上所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下几个步骤：(1)将7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3溶于甲苯中，搅拌反应，真空下旋蒸除去甲苯，纯化得到(2)将步骤(1)所得和Pd/C催化剂溶于甲醇或乙醇中，在H2氛围中搅拌并过滤，滤液在真空下旋蒸除去溶剂，纯化得到(3)步骤(2)所得溶于甲醇或乙醇中，加入过量NaOH溶液，搅拌，然后用盐酸调节pH至酸性，过滤得到固体(4)步骤(3)所得与R-XH及EDCI溶于二氯甲烷或DMF中，搅拌，并在真空下旋蒸除去溶剂，纯化即得上述步骤中，m为0～4中的整数，X选自N、S或O中的一种，n为2～6中的整数，R选自C1～C10、苄基、苯乙基、芳香杂环基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基或取代联苯基中的一种。优选的，步骤(1)所述7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3的摩尔比为1：(1～3)，搅拌反应的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。优选的，步骤(2)所述和Pd/C催化剂的摩尔量之比为1：(0.01～1)，搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。优选的，步骤(3)所述搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h。优选的，步骤(4)所述与R-XH及EDCI的摩尔量之比为1：(0.5～3)：(1～3)，所述搅拌的温度为20～30℃，时间为1～24h，纯化采用硅胶柱层析。一种如上所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的应用，所述衍生物用于制备预防和治疗肿瘤的药物，由于该衍生物能在纳摩尔级别抑制肿瘤细胞的增殖，且对人正常细胞系具有相对低的毒性，且该类化合物在裸鼠荷瘤模型中也具有明显的抑制肿瘤增殖的活性，所以可以预防和治疗肿瘤，尤其是针对卵巢癌SKOV3，乳腺癌MDA-MB231，结肠癌HCT116等肿瘤细胞系，但不限于上述肿瘤细胞系；正常细胞系包括但不限于MCF-10A和WI-38等人正常细胞系。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在以下几方面：(1)该类化合物具有较好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，可以有效地抑制卵巢癌，乳腺癌，结肠癌等常见肿瘤细胞的增殖，并且该类化合物对人正常细胞系的毒性较低；(2)合成简单，没有涉及非常繁琐的步骤，合成成本低。附图说明图1为实施例1和空白试验组小鼠平均瘤块体积的变化示意图；图2为实施例1和空白试验组小鼠体重的变化示意图；图3为实施例1和空白试验组小鼠处死后体内瘤块重量。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。实施例1N-苯基-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺的制备流程如下所示：具体来说，包括以下步骤：(1)、2,6-二甲基溴苯(30.0g,162.2mmol)溶于叔丁醇(200mL)和水(200mL)混合溶剂中，然后分批加入高锰酸钾(128.0g,810.0mmol)。70℃回流过夜后，反应液趁热通过硅藻土过滤，滤饼用水洗(50mL×3)。合并滤液，真空浓缩至300mL，并用浓盐酸调pH至3，生成沉淀，过滤得到白色固体化合物2-溴-1,3-苯二酸(2)(28.0g,70.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(br,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.8,136.7,130.7,127.8,116.2ppm。(2)、2-溴-1,3-苯二酸(2)(17.9g,73.1mmol)溶于二氯亚砜(100mL)中并加热回流6h后在真空下旋干。再在0℃下逐滴向残渣中加入甲醇(80mL)和三乙胺(40mL)混合溶液，滴加0.5h。室温搅拌2h后，真空下浓缩。残渣溶于乙酸乙酯中，用0.5M盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，真空下旋干得到黄色油状化合物2-溴-1,3-苯二酸二甲酯(3)(19.9g,99.7％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,6H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ166.8,135.3,132.2,127.1,119.0,52.7ppm。(3)、2-溴-1,3-苯二酸二甲酯(3)(16.6g,60.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(150mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，在0℃下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，通式中所述X选自N、S或O中的一种，所述n为2～6中的整数，所述R选自C1～C10、苄基、苯乙基、芳香杂环基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基或取代联苯基中的一种。3.根据权利要求2所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，所述C1～C10为直链烷基、支链烷基或环状烷基，所述芳香杂环基包括噻唑或呋喃，所述取代苯基中的取代基选自氢、卤素、C1～C10烷基、烷氧基、炔基、乙氧羰基、硝基、氨基或氨甲基中的一种，所述取代联苯基中的取代基选自氢、卤素、甲氧基、甲巯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基或乙酰基中的一种。4.根据权利要求3所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，通式中所述X为N，所述n为2，所述R为取代(1,1’-联苯)-3-基。5.一种如权利要求1～4任一所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下几个步骤：(1)将7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCO0CH2CH3溶于甲苯中，搅拌反应，真空下旋蒸除去甲苯，纯化得到(2)将步骤(1)所得和Pd/C催化剂溶于甲醇或乙醇中，在H2氛围中搅拌并过滤，滤液在真空下旋蒸除去溶剂，纯化得到(3)步骤(2)所得溶于甲醇或乙醇中，加入过量NaOH溶液，搅拌，然后用盐酸调节pH至酸性，...

【专利技术属性】
技术研发人员：周虎臣，张煚，朱明彦，叶龙，冯怡卿，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31