含二氟甲基基团的3,3′-螺环氧化吲哚及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含二氟甲基基团的3,3'‑螺环氧化吲哚及其制备方法和应用，本发明专利技术以原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3‑烯基氧化吲哚在无催化剂条件下，在有机溶剂中进行[3+2]反应，合成了一系列含二氟甲基基团的3,3'‑螺环氧化吲哚。该类化合物含有潜在生物活性的二氟甲基基团和3,3'‑螺环氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。同时，本发明专利技术针对该类化合物对两种肿瘤细胞株如人前列腺(PC‑3)和人肺癌细胞(A549)进行了肿瘤生长抑制活性筛选。研究结果发现该类化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

Containing two fluorine methyl group 3,3 'spiro oxindole and preparation method and application thereof

The invention discloses a fluorine containing two methyl groups of 3,3'spiro oxindole and preparation method and application thereof, the invention by in situ generated two fluorine methyl diazomethane and isatin derivative 3 alkenyl oxindole without catalyst, [3+2] reaction in organic solvent, a series of containing two fluorine methyl group 3,3' spiro oxindole synthesis. Two fluorine methyl group and 3,3'spiro oxindole skeleton of this kind of compounds with potential biological activity, can provide a source of bioactive compounds and screening, has important application value for the screening of drugs and pharmaceutical industry. At the same time, the invention for the compounds of two kinds of tumor cells such as prostate (PC 3) and human lung cancer cells (A549) of tumor growth inhibitory activity screening. The results show that these compounds can inhibit the growth of tumor cells and can be expected to be used as antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
含二氟甲基基团的3,3′-螺环氧化吲哚及其制备方法和应用
本专利技术涉及化学
，尤其是一种含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚及其制备方法和应用。
技术介绍
二氟甲基(-CF2H)，作为一个重要的含氟基团，含有一个弱酸化的C-H键，是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等，在医药、农药等领域起着与其他氟烷基同样重要的作用。因此，在分子中引入二氟甲基可赋予其诸多优良性能，同时引入或保持了生物靶点的关键识别元素。这些决定了其在生物医药、生物成像等领域的巨大潜力和科研价值。在另一方面，含有3,3'-螺环氧化吲哚骨架是许多临床药物分子和天然生物碱的核心结构单元，含有这种骨架的化合物往往具有良好的生物活性和潜在的药物价值。例如MI-888，具有很好的药代动力学性质以及很强的体内抗肿瘤活性；含有四氢硫吡喃的3,3'-螺环氧化吲哚是一种新型的p53-MDM2抑制剂。鉴于3,3'-螺环氧化吲哚具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用，因此，以二氟甲基重氮甲烷为砌块，通过[3+2]成环策略与3-烯基氧化吲哚反应，合成含有二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚可能会产生一系列结构和活性上有意义的新化合物，它们的合成可以为二氟甲基取代的3,3'-螺环氧化吲哚在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚及其制备方法和应用，该类化合物是一类重要的药物活性分子，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，并且该类分子的合成具有反应条件温和、操作简单、底物普适性好的优点。本专利技术是这样实现的：原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3-烯基氧化吲哚在无催化剂条件下，在有机溶剂中进行[3+2]反应，获得含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚。该类化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式中，R1为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基；R3为烷基、芳基或酰基。所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或甲基叔丁基醚。原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3-烯基氧化吲哚的反应温度为25-100℃，反应时间为1-48小时。所述的含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚在制备防治肿瘤疾病药物的应用。本专利技术的反应原理如下：其中，R1，R2，R3和有机溶剂如上所述。通过采用上述技术方案，二氟乙胺(1)放置于反应瓶中，依次加入有机溶剂、亚硝酸叔丁酯和乙酸，并在70℃条件下反应10分钟，停止加热，即可原位得到二氟甲基重氮甲烷(2)。然后将靛红衍生的3-烯基氧化吲哚(3)加入反应瓶中，经过[3+2]成环反应，合成了一系列含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚(4)。该类化合物含有潜在生物活性的二氟甲基基团和3,3'-螺环氧化吲哚骨架，可以为药物发现和成药性评价建立物质基础，具有重要的应用价值。本专利技术原料易于获得，可以在各种有机溶剂中进行，具有反应条件温和、操作简单、底物普适性好的优点。附图说明图1为本专利技术的实施例化合物4a的单晶-X射线衍射结构。图2为本专利技术的实施例化合物4k的单晶-X射线衍射结构。图3为本专利技术的实施例化合物4t的单晶-X射线衍射结构。图4-6为本专利技术的实施例化合物4a的核磁共振谱图。具体实施方式本专利技术的实施例1：含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚(4)的制备；化合物4a：在圆底烧瓶中，依次加入二氯甲烷(15mL)，二氟乙胺(1,97.3mg,1.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(148.5mg,1.44mmol)，乙酸(14.5mg,0.24mmol)，在70℃条件下反应10分钟，停止加热，即可原位制备获得二氟甲基重氮甲烷(2)。再加入靛红衍生的3-烯基氧化吲哚(3a，92.5mg,0.4mmol)，并在室温下充分搅拌24小时，薄层色谱检测反应完毕后，经减压浓缩、硅胶柱层析(300-400目)分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得到白色固体108.6mg，产率84％，熔点：91.8–93.8℃，核磁共振和高分辨质谱测试分析结果如下：99:1dr(determinedby19FNMRanalysis)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(td,J＝4.0,54.4Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),3.90-3.73(m,2H),3.57(d,J＝8.4Hz,1H),3.32(s,3H),0.68(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.0,167.9,144.7,131.5,124.9,123.4,121.6,112.9(t,J＝244.0Hz),109.0,99.3,94.0(t,J＝22.0Hz),61.9,44.3(t,J＝3.0Hz),27.2,13.5；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-122.74(ABdd,J＝8.9,54.3,294.8Hz),-126.64(ABdd,J＝16.2,55.4,294.6Hz)；HRMS(ESI-TOF)Calcd.forC15H15F2N3NaO3[M+Na]+:346.0974；found:346.0971.附图中单晶-X射线衍射结构图和核磁共振谱图由现有技术软件生成，本领域技术人员可以通过图中的特点即可了解各化合物属性，对于图中的数字可能因提交原因不是很清晰，但不影响本专利技术的完全公开。通过实施例制备的化合物4b～4u的制备方法同化合物4a，投料比与化合物4a相同，可得到化合物4b～4u，反应产率见表1，但需强调的是本专利技术的化合物不限于表1所表示的内容。表1为含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚的化学结构表1：本实施例制备化合物4b：黄色油状物，产率72％；核磁共振和高分辨质谱测试分析结果如下：95:5dr(determinedby19FNMRanalysis)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(major+minor)7.19(d,J＝7.8Hz,0.95H),7.14(s,0.05H),7.11(d,J＝8.0Hz,0.05H),6.82(d,J＝7.8Hz,0.95H),6.78(d,J＝8.0Hz,0.05H),6.60(s,0.95H),6.43(td,J＝4.0,55.5Hz,0.95H),6.38(td,J＝7.0,54.5Hz,0.05H),5.83-5.73(m,1H),4.23-4.08(m,0.10H),3.92-3.73(m,1.90H),3.56(d,J＝8.2Hz,1H),3.32(s,2.85H),3.24(s,0.15H),2.31(s,0.15H),2.24(s,2.85H),1.21(t,J＝7.2Hz,0.15H),0.70(t,J＝7.0Hz,2.85H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(major+minor)170.9,167.9,142.2,133.1,132.4,131.6,128.9,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含二氟甲基基团的3,3'‑螺环氧化吲哚，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式中，R1为烷基、烷氧基或卤素；R2为烷基；R3为烷基、芳基或酰基。2.一种如权利要求1所述的含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚的制备方法，其特征在于：由原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3-烯基氧化吲哚在无催化剂条件下，在有机溶剂中进行[3+2]反应，获得含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲哚。3.根据权利要求2所述的含二氟甲基基团的3,3'-螺环氧化吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩文勇，赵佳，陈永正，崔宝东，万南微，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52