治疗法布里病的给药方案制造技术

目前披露的主题提供了一种使用1‑脱氧半乳糖野尻霉素和酶替代疗法用于治疗法布里病的给药方案和给药计划。目前披露的主题进一步提供了一种使用米加司他盐酸盐和阿加糖酶用于治疗法布里病的给药方案和给药计划。

A regimen for the treatment of Fabri's disease

The theme of the present disclosure provides a 1 deoxy galactose nojirimycin and enzyme replacement therapy for the treatment of Fabri's disease medication and delivery plan. The theme of the present disclosure further provides a mega company he hydrochloride and AGA enzyme for the treatment of Fabri's disease medication and delivery plan.

【技术实现步骤摘要】
治疗法布里病的给药方案相关申请的交叉引用本申请要求以下美国临时申请序列号的优先权：2011年3月11日提交的61/451,798；2011年12月20日提交的61/578,201以及2012年2月7日提交的61/596,165，在此将它们披露的全部内容通过引用作为参考。
本申请提供了一种使用1-脱氧半乳糖野尻霉素和酶替代疗法用于治疗法布里病的给药方案和给药计划。
技术介绍
法布里病是一种进行性的X-相关的先天性糖鞘脂(glycospingolipid)代谢缺陷，是由α-GalA基因(GLA)突变导致的溶酶体酶α半乳糖苷酶A(α-GalA)的缺乏引起的。尽管是X-相关病症，女性也可表现出不同程度的临床表现。法布里病是一种罕见疾病，具有估计在40,000分之一的男性至117,000分之一的一般人群之间的发病率。而且，存在着可能不能诊断的法布里病的迟发表型变体，因为它们没有呈现出典型的体征和症状。这种情况以及新生儿筛查法布里病的研究表明法布里病的实际发病率可能高于目前估计。这种疾病的临床表现可能与残留α-GalA水平相关。如果不治疗，法布里病患者的预期寿命缩短，并且通常在四十岁或五十岁左右由于影响肾脏、心脏和/或中枢神经系统的血管疾病而死亡。酶缺乏导致底物球形三酰神经酰胺(GL-3)在全身血管内皮和内脏组织中的细胞内积累。由于糖鞘脂沉积，肾功能逐步衰退和氮质血症的产生通常在生命的三十岁至五十岁时发生，但是也可能早在二十岁就发生。肾损伤在半合子(男性)和杂合子(女性)患者中都有发现。心脏疾病出现在大部分男性和许多女性中。早期的心脏所见包括左心室增大、心瓣膜病变以及传导异常。二尖瓣关闭不全是典型存在于儿童或青少年中的最常见的瓣膜损伤。脑血管表现主要来自多病灶小血管病变并且可能包括血栓、短暂脑缺血发作、基底动脉缺血和动脉瘤、癫痫发作、偏瘫、偏身麻木、失语症、迷路疾患或脑出血。脑血管表现的平均发作年龄为33.8岁。可能随着年龄增长而表现出人格改变和精神病行为。目前认可的法布里病的治疗方法为酶替代疗法(“ERT”)。两种α-GalA产品目前可用于治疗法布里病：阿加糖酶α(ShireHumanGeneticTherapies)和阿加糖酶β(GenzymeCorporation)。这两种形式的ERT旨在用静脉内给药的重组形式的酶来补偿患者不足的α-GalA活性。虽然ERT在许多情况下有效，但是这种治疗也有局限性。尚未证明ERT降低中风的风险，心肌反应缓慢，并且GL-3从一些肾脏细胞类型中消除受到限制。一些患者对ERT产生免疫反应。1-脱氧半乳糖野尻霉素及其盐，1-脱氧半乳糖野尻霉素盐酸盐(UnitedStatesAdoptedName(USAN)也称为米加司他盐酸盐)通过选择性地与酶结合而作为突变体α-GalA的药理学分子伴侣，由此增加其稳定性并且帮助酶折叠成正确的三维形状。α-GalA的这种稳定作用允许细胞质量控制机制识别正确折叠的酶以便增加该酶运输到溶酶体，从而允许它实现其预期的生物功能，即GL-3的代谢。作为恢复正确运输α-GalA从ER到溶酶体的结果，米加司他盐酸盐还降低了ER中错误折叠的蛋白质的积累，这可以减轻细胞应激和一些炎症样反应(它们可能是法布里病的促成因素)。已经进行了米加司他盐酸盐的多个体外和体内临床前研究，以及临床研究。米加司他盐酸盐已经显示出增加细胞内α-GalA蛋白的量并且增强突变体酶向溶酶体的转运。
技术实现思路
本申请提供了一种使用1-脱氧半乳糖野尻霉素和酶替代疗法用于治疗法布里病的给药方案和给药计划。在一些实施方案中，本申请提供了一种使用米加司他盐酸盐和阿加糖酶(例如阿加糖酶α或阿加糖酶β)治疗法布里病的给药方案和给药计划。在一个实施方案中，该方法包括将50mg至600mg的1-脱氧半乳糖野尻霉素和有效量的α-GalA酶替代疗法给药对其有需要的患者。1-脱氧半乳糖野尻霉素可以在α-GalA酶替代疗法之前、之后或同时给药。在一个实施方案中，患者禁食一段时间，该段时间开始于1-脱氧半乳糖野尻霉素的给药之前0.5至4小时并且结束于给药之后0.5至4小时。在另一个实施方案中，患者在1-脱氧半乳糖野尻霉素的给药之前至少2小时并在给药之后至少2小时禁食。在另一个实施方案中，在与α-GalA酶替代疗法的给药同时至其之前4小时之间(从T＝-4小时至T＝0小时)给药1-脱氧半乳糖野尻霉素。在另一个实施方案中，在α-GalA酶替代疗法的给药之前2小时给药1-脱氧半乳糖野尻霉素。在一个具体的实施方案中，1-脱氧半乳糖野尻霉素是米加司他盐酸盐。在一个实施方案中，α-GalA酶替代疗法是阿加糖酶α或阿加糖酶β。在一个实施方案中，1-脱氧半乳糖野尻霉素是作为对于α-GalA酶替代疗法的佐剂来给药的。在另一个实施方案中，1-脱氧半乳糖野尻霉素和α-GalA酶替代疗法是作为联合治疗给药的。在一个具体的实施方案中，根据以上描述的方法所给药的1-脱氧半乳糖野尻霉素的量是从150mg至450mg。在一个实施方案中，所给药的1-脱氧半乳糖野尻霉素的量选自150mg、300mg以及450mg。在一个具体的实施方案中，1-脱氧半乳糖野尻霉素刚好在α-GalA酶替代疗法之前或同时使用。在一个替代性实施方案中，在a-GalA酶替代疗法的给药与其后4小时之间给药第二剂量的1-脱氧半乳糖野尻霉素。在一些实施方案中，对同样正在接受a-GalA酶替代疗法的患者每1至4周给药一次1-脱氧半乳糖野尻霉素。在一个另外的实施方案中，对同样正在接受a-GalA酶替代疗法的患者每12至16天给药一次1-脱氧半乳糖野尻霉素。在一个另外的实施方案中，对同样正在接受a-GalA酶替代疗法的患者每14天给药一次1-脱氧半乳糖野尻霉素。在一些实施方案中，对还给药1-脱氧半乳糖野尻霉素作为联合治疗或辅助治疗的患者每14天给药一次a-GalA酶替代疗法。本申请还提供了用于在法布里病的治疗中使用的1-脱氧半乳糖野尻霉素，其中该治疗包括向对其有需要的人类受试者给药从50mg至600mg的1-脱氧半乳糖野尻霉素和有效量的a-GalA酶替代疗法。本申请还提供了1-脱氧半乳糖野尻霉素在制备用于治疗法布里病的药物中的用途，其中该治疗包括向对其有需要的人类受试者给药从50mg至600mg的1-脱氧半乳糖野尻霉素和有效量的a-GalA酶替代疗法。本申请还提供了一种用于在受试者中治疗法布里病的试剂盒，该试剂盒包括从50mg至600mg的1-脱氧半乳糖野尻霉素和有效量的a-GalA酶替代疗法。在一些实施方案中，试剂盒中的1-脱氧半乳糖野尻霉素的量选自150mg、300mg以及450mg。附图说明图1显示了在时期1和时期2期间单独用0.5mg/kg或1.0mg/kg的阿加糖酶β治疗(时期1)或与150mg米加司他联合治疗(时期2)的患者的血浆α-GalA复合活性。图2显示了与米加司他共同给药后的所有患者的血浆α-GalA活性AUC增加。图3显示了各取样时间的部分AUC，其显示了共同给药0.5mg/kg或1.0mg/kg阿加糖酶β和150mg米加司他的血浆α-GalA活性的增加。图4A-4B显示了在共同给药0.5mg/kg阿加糖酶β与150mg米加司他后的两位患者中的皮肤α-GalA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在受试者中治疗法布里病的方法，该方法包括将从大约50mg到大约600mg的1‑脱氧半乳糖野尻霉素以及有效量的α‑Gal A酶替代疗法给药对其有需要的患者。

【技术特征摘要】
2011.03.11 US 61/451,798;2011.12.20 US 61/578,201;1.一种在受试者中治疗法布里病的方法，该方法包括将从大约50mg到大约600mg的1-脱氧半乳糖野尻霉素以及有效量的α-GalA酶替代疗法给药对其有需要的患者。2.如权利要求1所述的方法，其中所给药的1-脱氧半乳糖野尻霉素的量是大约150mg至大约450mg。3.如权利要求1所述的方法，其中所给药的1-脱氧半乳糖野尻霉素的量选自大约150mg、大约300mg以及大约450mg。4.如权利要求1所述的方法，其中患者禁食一段时间，该段时间开始于1-脱氧半乳糖野尻霉素的给药之前大约0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：DS格林，KJ瓦伦扎诺，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US