抗转移疗法中AXL信号传导的抑制制造技术

提供用于通过施用治疗剂量的药物组合物来缓解哺乳动物的癌症的组合物和方法，所述药物组合物例如通过竞争性或非竞争性抑制AXL与其配体GAS6之间的结合相互作用来抑制AXL蛋白的活性。

Inhibition of AXL signaling in anti metastasis therapy

Compositions and methods are provided for the drug composition treatment dose to alleviate cancer in mammals, such as the composition of activity through competitive or non competitive inhibition of the interaction between AXL and its ligand GAS6 to inhibit AXL protein.

【技术实现步骤摘要】
抗转移疗法中AXL信号传导的抑制本申请为2011年1月21日提交的名称为“抗转移疗法中AXL信号传导的抑制”的中国专利申请No.201180014940.0的分案申请。本专利技术要求2010年1月22日提交的美国临时申请第61/336,478号的优先权，所述临时申请案的内容以引用的方式明确地并入本文。
本专利技术涉及肿瘤侵袭和转移，例如经由与AXL和/或GAS6相关的途径治疗或诊断肿瘤侵袭或转移。
技术介绍
侵袭和转移是癌症最具隐匿性和生命威胁性的方面。虽然具有极少侵袭或无侵袭的肿瘤可被成功清除，但一旦赘生物变得具有侵袭性，它就可经由淋巴系统和/或血管沟散布到多个部位，并且使完全清除变得非常困难。侵袭和转移通过两个过程杀死宿主：局部侵袭以及远端器官定植和损伤。局部侵袭可通过局部压迫、局部破坏或妨碍正常器官功能而损害受累组织的功能。然而，癌症中最显著的转折点是形成远端转移。此时，患者不再能单独地用局部疗法治愈。转移过程是一连串涉及多种宿主-肿瘤相互作用的相关连续步骤。该复杂过程需要细胞进入血管或淋巴循环中，在远端血管或淋巴床处停滞，主动外渗到器官间质组织和实质中，并且增殖成次级群落。转移潜力受局部微环境、血管生成、基质-肿瘤相互作用、局部组织对细胞因子的加工以及肿瘤和宿主细胞的分子表型的影响。局部微侵袭可在早期发生，即使远端散布可能不明显或可能尚未发生。肿瘤细胞在原位转变成侵袭性癌期间穿透上皮基底膜且进入下层间质。一旦肿瘤细胞侵袭下层基质，其便进入淋巴系统和血管进行远端散布，同时释放基质片段和生长因子。在从开始转变成侵袭性癌期间，上皮基底膜的组织、分布和量发生整体和广泛的改变。癌症预防和治疗方面的治疗工作集中在信号传导途径或选择性调节蛋白的层面上。蛋白激酶活性、钙稳态和肿瘤蛋白激活是驱动信号且因此可为治疗干预的关键调节位点。信号传导途径中调节侵袭和血管生成的激酶可为转移的重要调节因子。生物化学分子靶的最大类别之一是受体酪氨酸激酶(RTK)家族。迄今最常见的受体酪氨酸激酶分子靶是EGF和血管内皮生长因子(VEGF)受体。较新的激酶分子靶包括III型RTK家族的c-kit和abl。这些分子的抑制剂已与经典化疗剂组合施用。转移是最终引起发生大量癌症病痛和死亡的原因。需要识别和靶向对转移性癌细胞进行识别且产生针对这些癌细胞的特异性抑制的试剂的分子和功能标志物。本领域的出版物尤其包括Li等，Oncogene.(2009)28(39):3442-55；Ullrich等的美国专利申请20050186571；Bearss等的美国专利申请20080293733；Sun等，Oncology.2004；66(6):450-7；Gustafsson等，ClinCancerRes.(2009)15(14):4742-9；Wimmel等，EurJCancer.200137(17):2264-74；Koorstra等，CancerBiolTher.20098(7):618-26；Tai等，Oncogene.(2008)27(29):4044-55受体酪氨酸激酶AXL(也称作Ufo和Tyro7)属于酪氨酸受体家族，这一家族还包括Tyro3(Sky)和Mer(Tyrol2)。AXL家族的常见配体是GAS6(生长停滞特异蛋白6)。人AXL是能够引导894-氨基酸多肽的合成的2,682-bp开放阅读框。已表征两种变体mRNA，转录变体1可以GenbankNM_021913.3登录且转录变体2可以NM_001699.4登录。天然蛋白的多肽序列以SEQIDNO:1提供，且关于氨基酸修饰可特定参考这一序列。GAS6/AXL的重要细胞功能包括细胞粘附、迁移、吞噬和抑制细胞凋亡。GAS6和AXL家族受体以组织和疾病特异性方式受到高度调节。AXL的特征在于其独特的分子结构，因为胞内区具有受体酪氨酸激酶的典型结构，且胞外域含有纤连蛋白III和Ig基序，类似于钙粘蛋白型粘附分子。在发育期间，AXL在包括脑在内的多种器官中表达，表明这种RTK涉及间充质和神经发育。在成体中，AXL表达较低，但在多种肿瘤中会恢复高表达水平。迄今为止，GAS6是AXL的单一激活配体。受体酪氨酸激酶(RTK)通常通过促进受体二聚并且又促进胞浆域内酪氨酸残基的自身磷酸化的配体而激活。信号传导蛋白与这些磷酸化酪氨酸残基的结合接着引起下游信号传导。AXL家族RTK的独特之处在于其由GAS6激活，GAS6是维生素K依赖性蛋白家族的成员，它类似于凝血因子而非典型生长因子。
技术实现思路
本专利技术部分是基于以下发现，即AXL和/或GAS6相关途径与肿瘤侵袭和/或转移有关。因此，本专利技术提供可用于例如经由抑制AXL和/或GAS6相关途径来治疗肿瘤侵袭和/或转移的组合物和方法。此外，本专利技术提供可用于例如经由检测AXL和/或GAS6的活性水平来确定肿瘤变得具有侵袭性和/或转移性的易发性或可能性的试剂和方法。在一个实施方案中，本专利技术提供可溶性AXL变体多肽，其中所述多肽缺乏AXL跨膜域，任选地缺乏胞内域并且相对于野生型AXL序列包含至少一个氨基酸修饰，且其中所述改变增加AXL多肽结合于GAS6的亲和力。在一些实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含在野生型AXL序列(SEQIDNO:1)的选自由以下组成的组的区域中的至少一个氨基酸修饰：1)在15-50之间，2)在60-120之间，和3)在125-135之间。在一些其它实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含在野生型AXL序列(SEQIDNO:1)的19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92、97、98、105、109、112、113、116、118、127或129位的至少一个氨基酸修饰或其组合。在一些其它实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含选自由以下组成的组的至少一个氨基酸修饰：1)A19T，2)T23M，3)E26G，4)E27G或E27K，5)G32S，6)N33S，7)T38I，8)T44A，9)H61Y，10)D65N，11)A72V，12)S74N，13)Q78E，14)V79M，15)Q86R，16)D87G，17)D88N，18)I90M或I90V，19)V92A、V92G或V92D，20)I97R，21)T98A或T98P，22)T105M，23)Q109R，24)V112A，25)F113L，26)H116R，27)T118A，28)G127R或G127E，和29)E129K，以及它们的组合和保守等效物。在一些其它实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含相对于野生型AXL序列(SEQIDNO:1)在以下位置的氨基酸改变：(a)甘氨酸32；(b)天冬氨酸87；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨酸127。在一些其它实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含由丝氨酸残基置换的甘氨酸32残基、由甘氨酸残基置换的天冬氨酸87残基、由丙氨酸残基置换的缬氨酸92残基、或由精氨酸残基置换的甘氨酸127残基或其组合或保守等效物。在一些其它实施方案中，可溶性AXL变体多肽包含相对于野生型AXL序列(SEQIDNO:1)在以下位置的氨基酸改变：(a)谷氨酸26；(b)缬氨酸79；(c)缬氨酸92；和(d)甘氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可溶性AXL变体多肽，其中所述多肽缺乏AXL跨膜域且相对于野生型AXL序列包含至少一个氨基酸修饰，且其中所述改变增加所述AXL多肽结合于GAS6的亲和力。

【技术特征摘要】
2010.01.22 US 61/336,4781.一种可溶性AXL变体多肽，其中所述多肽缺乏AXL跨膜域且相对于野生型AXL序列包含至少一个氨基酸修饰，且其中所述改变增加所述AXL多肽结合于GAS6的亲和力。2.根据权利要求1所述的可溶性AXL变体多肽，其中所述可溶性AXL变体多肽在所述野生型AXL序列(SEQIDNO:1)的选自由以下组成的组的区域中包含至少一个氨基酸修饰：1)15-50之间，2)60-120之间，和3)125-135之间。3.根据权利要求1所述的可溶性AXL变体多肽，其中所述可溶性AXL变体多肽包含在所述野生型AXL序列(SEQIDNO:1)的19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92、97、98、105、109、112、113、116、118或127位的至少一个氨基酸修饰或它们的组合。4.根据权利要求1所述的可溶性AXL变体多肽，其中所述可溶性AXL变体多肽包含选自由以下组成的组的至少一个氨基酸修饰：1)A19T，2)T23M，3)E26G，4)E27G或E27K，5)G32S，6)N33S，7)T38I，8)T44A，9)H61Y，10)D65N，11)A72V，12)S74N，13)Q78E，14)V79M，15)Q86R，16)D87G，17)D88N，18)I90M或I90V，19)V92A、V...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿马托·J·贾科西亚，艾瑞恩·布鲁诺·兰金，詹尼弗·R·科克伦，道格拉斯·琼斯，米哈利斯·卡里欧利斯，凯瑟琳·富，缪钰，
申请(专利权)人：小利兰·斯坦福大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国,US