检查肺病的方法技术

一种便于从病人至少一个肺获取粘液样品的方法，包括： 向所述病人的至少一个肺施予能湿化肺粘液分泌物和／或刺激其中的纤毛波动频率的有效量的生理上可接受的盐，并且 同时向所述的病人的至少一个肺施予能湿化肺粘液分泌物的有效量的下面的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： （Ⅰ） ＊＊＊ 其中： Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］每一个独立地选自ＯＨ和ＳＨ； Ｒ↓［１］ 选自下列一组基团：氧、亚氨基、亚甲基、及二卤亚甲基；而 Ｒ↓［２］ 选自Ｈ和Ｂｒ。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是在政府支持下完成的，National Institutes of Health(NIH)的授权号为HL-SP01-34322。政府对本专利技术持有一定权利。总的来说，本专利技术是关于肺诊断分析，特别是关于使肺粘液分泌物湿化以便于其收集的肺诊断分析。在许多肺病，包括肺癌和结核病(TB)的治疗和诊断中，唾液样品的分析是很重要的。具体地说，肺的微生物感染是患获得性免疫缺陷症(爱滋病)病人的严重问题。两种特别疑难的感染是卡氏肺囊虫(Pneumocysticcarinii)肺炎感染和分枝杆菌感染。卡氏肺囊虫肺炎感染通常被称作“PCP”感染。现在估计大约百分之70患爱滋病的病人会感染此病。可以用异硫代羟酸五脒治疗PCP，但该治疗的不适宜的副作用是其毒性。因此，仍旧需要能快速而便利地甄别爱滋病患者是否染该病的技术，并对其进行快速、及时、准确的诊断。分枝杆菌是大量、多样、而广泛分布的一族需氧、无芽孢、非活动杆菌，其具有较高的细胞壁脂质成分且生长速度较低。某些分枝杆菌是无害的，而另一些是明显病原性的。病原性分枝杆菌包括结核分枝杆菌(M.tubermulosis)，它是结核病的原因；以及非结核病分枝杆菌如鸟型结核分枝杆菌(M.avium)，它是鸟型结核分枝杆菌交叉感染的原因。本专利技术的第一方面是便于从病人至少一个肺获得粘液样品的方法。该方法包括向病人的至少一个肺施予能湿化肺粘液分泌物的有效量的生理上可接受的盐，并且同时向所述的病人的至少一个肺施予能湿化肺粘液分泌物，和/或刺激其中的粘液分泌物，和/或刺激其中的纤毛波动频率的有效量的下面式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X1、X2和X3每一个独立地选自OH和SH；R1选自下列一组基团氧、亚氨基、亚甲基、及二卤亚甲基；而R2选自H和Br。该方法伴随或随后从所述病人所述的至少一个肺收集粘液样品的步骤(例如，通过该病人咳出痰液样品)。本专利技术还公开了一种易于从病人至少一个肺获得粘液样品的方法，包括向病人的至少一个肺施于能湿化肺粘液分泌物，和/或刺激其中的粘液分泌物，和/或刺激其中的纤毛皮波动频率的有效量的上面给出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，然后从所述病人的所述至少一个肺收集粘液样品。然后可以分析所收集的粘液样品来确定该病人是否存在肺病(例如微生物感染、癌症等)。本专利技术的第二个方面是用来便于从病人的至少一个肺收集粘液样品的药物组合物，所述组合物包括单独或结合使用的能有效水合肺粘液分泌物的量的生理上可接受的盐；以及能有效湿化肺粘液分泌物的量的上面给出的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。该组合物可以是液体组合物或干粉组合物。上述化合物式(I)所表示的化合物(这里还称之为“活性化合物”)包括(a)尿苷5′-三磷酸酯(UTP)；(b)尿苷5′-0-(3-硫代三磷酸酯)(UTPrS)；以及(c)5-溴-尿苷5′-三磷酸酯(5-BrUTP)。上面式(I)的优选化合物是UTP类似物尿苷5′-0-(3-硫代三磷酸酯)(或“UTPrS”)。这些化合物是已知的或者可按照已知的步骤制成，或者是对那些本领域熟练技术人员显而易见的这些化合物的变构体。一般参见美国专利号5,292,498 Boucher；N.Cu-sack和s.Hourani，AnnaIs N.Y.Acad.Sci.603，172-181(G.Dubyak和J.Fedan Eds.1990)。例如，可以按照下列文献中所述方法制备UTPKenner等人，J.chem.Soc.1954，2288；或Hall和Khorana，J.Chem.Soc.76，5056(1954)。参见Merck Index，Monograph No.9795(11th Ed.1989)。可以按照R.S.Goody和F.Eckstein，J.Am.Chem.Soc.93，6252(1971)中所述的方法制备UTPrS。为简便起见，式I在这里表示天然存在的D构型尿苷三磷酸酯化合物，但本专利技术还包括L构型化合物，以及D和L构型化合物的混合物，除非特别指出。优选天然存在的O构型。式(I)的活性化合物可以以其自身形式给药，或以其药学上可接受的盐的形式给药，例如，碱金属盐如钠或钾，碱土金属盐，或铵盐和四烷基铵盐，NX4+(其中X是C1-4烷基基团)。药学上可接受的盐是那些保持了所需母体化合物生理活性的盐并且其不会带来不希望的毒理学作用。氨氯吡嗪脒(还称作3，5-二氨基-6-氯-N-(二氨基亚甲基)吡嗪羧基酰胺)、苯扎明(还称作3，5-二氨基-6-氯-N-(苄基氨基氨基亚甲基)吡嗪羧基酰胺)和非那明(还称作3，5-二氨基-6-氯-N-(苯基氨基氨基亚甲基)吡嗪羧基酰胺)是已知的化合物并公开于美国专利号3,313,813，E.Gragoe。这里使用的术语“氨氯吡嗪脒”、“苯扎明”和“非那明”(这里还称之为“活性化合物”)包括其药学上可接受的盐，如(但不限制于)氨氯吡嗪脒盐酸盐、苯扎明盐酸盐或非那明盐酸盐。用来制备本专利技术的组合物的氨氯吡嗪脒、苯扎明或非那明还可以是氨氯吡嗪脒、苯扎明或非那明的药学上可接受的盐的游离碱的形式。由于化合物的游离碱比盐不易溶解，所以用游离碱的组合物向肺提供氨氯吡嗪脒、苯扎明或非那明的缓释。用来完成本专利技术的方法的生理学上可接受的盐(这里有时还称之为“活性化合物”)是那些通过便于将水从肺内皮细胞转送到粘液中来湿化肺粘液分泌物的化合物。生理学上可接受的盐是保持了湿化肺粘液分泌物的所需的生理活性的盐，并且不会带来不希望的毒理学作用。生理学上可接受的盐通常是氯化物盐，如氯化钠、氯化钾、氯化胆碱、和N-甲基-D-葡糖胺氯化物。一般优选氯化钠。这些盐可以以可吸入的干粉形式(下面讨论)或者是水溶液形式来提供。本专利技术主要涉及患者是人的治疗。病人可以是或者不是囊性纤维变性的患者。本专利技术还可用于兽医目的来治疗其它哺乳动物患者，如狗和猫。这里公开的活性化合物可以通过任何适宜的方式施予病人的肺。这里使用的词“同时”是指时间上足够紧凑从而产生结合性效果(即同时可以是一起，或者可以是两个或几个事件前后彼此在很短的时间期间发生)。“至少一个肺”是指活性化合物的施予可以是给病人的一个或两个肺，但当仅向一个肺给药时，则应向同一个肺施予各种活性化合物。优选通过给予含有一种或几种活性化合物的可被呼吸的微粒的气雾剂悬液来给予活性化合物，病人将其吸入。活性化合物可被雾化成各种形式，例如，但不限制于，干粉吸入剂，计量剂量的吸入剂，或液体/液体悬液。适于呼吸的微粒可以是液体或固体。微粒可选择性地含有其它治疗成分如氨氯吡嗪脒、苯扎明、非那明，这些成分与所选择的化合物相结合，所选择的化合物的量能有效抑制水从气道粘液分泌物的再吸收，如美国专利号4,501,729中所述(申请人特别意在这一公开内容，这里引入的所有其他专利文献作为参考文献并入本专利技术)。微粒状的药物组合物可以选择性地与载体结合使用来帮助分散和转送。适宜的载体如糖(即乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖醇)可以与一种或多种活性化合物以任何适宜的比例(如重量比1∶1)掺合。用来实施本专利技术的含有活性化合物的微粒应当包括其大小可呼吸的微粒即，其体积足够地小，以致在吸入时可通过嘴或鼻腔和喉并进入支气管和肺的肺泡。一般，其大小范围从1至1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·C·保彻，
申请(专利权)人：查珀尔希尔北卡罗来纳大学，
类型：发明
国别省市：