合成空心球的方法技术

本发明专利技术涉及″合成空心球的方法″。本发明专利技术涉及一种合成具有小于1微米的尺寸的声学活性可生物降解空心球的方法。通过采用水溶性有机溶剂和PEG化的聚合物，促进了这些球的直接沉淀，导致迅速且便捷的制备途径。

Method for synthesizing hollow spheres

The present invention relates to a method for synthesizing hollow spheres. The present invention relates to a method for synthesizing acoustically active biodegradable hollow spheres having a size less than 1 microns. Through the use of water-soluble organic solvents and PEG polymers, the direct precipitation of these spheres is promoted, resulting in a rapid and convenient preparation route.

【技术实现步骤摘要】
合成空心球的方法本申请是申请日为2009年3月13日、申请号为200980109808.0、名称为″合成空心球的方法″的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及合成具有聚合物壳的空心球(hollowspheres)的方法。此外，本专利技术涉及空心球和这些球在超声成像或超声药物递送中的用途。
技术介绍
超声作为诊断成像技术用于临床装置中。其相对便宜且更加重要的是，不采用电离辐射。在超声成像中，声波经换能器(transducer)传输至生物组织中。取决于涉及的组织和流体的声学性质，声波可被完全或部分地反射或吸收。反射的声波通过接收换能器检测，并被进一步处理以形成被研究的组织的图像。通过组织的声学性质的相对差异，确定图像对比度。尽管超声技术在进步，但是主要器官如肝、脾、肾、前列腺和脉管系统中恶性肿瘤和疾病的成像和检测仍然存在技术挑战。为了优化能够在超声成像中获得的图像质量，已经开发了造影剂(contrastagents)。现有的超声造影剂被设计为是声学活性的，并且包括例如采用类脂、聚合物或蛋白质壳稳定的气体填充的微泡的组成。固体、液体和气体的声学性质，特别是声阻抗是不同的。这些声阻抗和可压缩性方面的明显变化导致在固体、液体和气体之间的界面处更加强烈的声波反射，导致超声图像强度的升高。气体填充的超声造影剂通过压缩和膨胀还对超声波起反应，导致产生可选择性检测的特定共振频率。此外，在造影剂可破裂而释放可检测的气体，和在造影剂中包含药物，局部释放治疗剂的情况下，造影剂能够采用超声脉冲活化。其它递送模式包括通过新释放的气泡的相互作用改变周围的组织，和暂时提高血管壁对从造影剂单独结合或给予的药物的渗透性。中空的以聚合物为壳的试剂可由乳化过程合成，其中形成油填充的聚合物包覆的胶囊(capsule)，然后采用冷冻干燥法除去核。这类合成路线的一个例子公开于Le等的文章(IEEE，proceedingsoftheannualnortheastbioengineeringconferenceIssue，2003年3月22-23日，315-316页)中，其公开了通过调节乳液聚合物微胶囊制备方法合成纳米胶囊。为制备油填充的胶囊，将油或其它疏水性添加剂添加至聚合物溶液中，该聚合物溶液是在该聚合物的仅与水轻度混溶的良溶剂如二氯甲烷中。然后将该溶液在包含稳定剂的水相中乳化。将所述良溶剂在加工期间除去。结果，乳液滴中聚合物的溶解性将下降，并随后从富含油的相中相分离，从而形成包含油的聚合物壳的胶囊。为通过乳化法生产中空核，将包封的疏水性添加剂或油通过冷冻干燥除去。通常将稳定剂如聚乙烯醇(PVA)添加至水相中，以控制粒度和防止聚集。稳定剂的添加通常必须过量，从而需要后续纯化和/或洗涤步骤，导致降低的工艺产率。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于改进用于具有声学性质的空心球合成的已知方法，以实现快速且方便的制备。根据本专利技术，该目的通过包含以下步骤的方法实现：提供包含以下的溶液：-具有疏水性嵌段和亲水性嵌段的第一聚合物(1)，-不与水混溶的第二聚合物(2)，-疏水性化合物，-水混溶性有机溶剂，将所述溶液与水溶液混合除去水混溶性有机溶剂冷冻干燥以除去疏水性化合物。空心球的直接沉淀通过将聚合物溶液与水溶液混合来引发。所述有机溶剂将立即均匀分布于水相中，导致疏水性化合物填充的聚合物球的形成。将形成所述球的壳的聚合物上亲水性嵌段的引入在不使用添加剂的情况下促进了稳定化。这种亲水性嵌段的一个例子为大亲水性基团例如聚乙二醇(PEG)。由于不存在必须要除去的稳定剂如PVA和自动获得所述球的PEG化的(pegylated)外表面，所以根据本专利技术的方法与常规乳化过程相比更加快速和更加方便。相对于不具有这些嵌段的颗粒，该PEG化的表面还导致了增加的颗粒循环时间。根据另一个实施方案，所述亲水性有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二醇醚和二甲基乙酰胺或其组合。这些溶剂是本专利技术方法中所用聚合物的良溶剂，是水混溶性的。所述溶剂从所述混合物中的除去可通过蒸发便利地进行促进。在一个优选实施方案中，第一聚合物(1)包括选自聚交酯、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯和前述之一的共聚物、聚乙交酯的共聚物或它们的任意组合的组。更优选地，所述聚合物具有小于10000，优选为1000-6000的嵌段长度。当空心球用于人和医疗用途如超声成像中时，生物可降解性是期望的。根据一个优选实施方案，第二聚合物(2)包括烷基或氟化端基或它们的组合。在聚合物上烷基和/或含氟基团的引入导致空心球内产生疏水性，保证了憎水性能。这将在含水生物环境中稳定所述球。稳定的声学活性球可通过对于约1000-10000，更优选1000-5000的聚合物分子量使用具有8-14个碳原子的烷基得到。可以设想采用聚合物的不同组合以及聚合物的不同改性水平。具有亲水性嵌段的聚合物可与疏水改性的聚合物组合。根据本专利技术方法的另一个实施方案为步骤(a)的溶液还包括冷冻干燥后得以保留的疏水性化合物如油，和药学或诊断化合物。这种疏水性化合物的优选例子为具有至少16个碳原子的烷烃、类脂类、石蜡或油中的至少一种，更优选十六烷。这种添加促进了除气体外还包含溶解或细分散于保留的疏水性化合物中的药物的可生物降解空心球的形成。可通过采用超声脉冲来局部释放溶解于保留在可生物降解空心球内的化合物中的药物。本专利技术的另一个实施方案为根据包括以下步骤的方法合成的具有聚合物壳的空心球：提供包含以下的溶液：-具有亲水性嵌段和疏水性嵌段的第一聚合物(1)，-不与水混溶的第二聚合物(2)，-疏水性化合物，-水混溶性有机溶剂，将所述溶液与水溶液混合除去水混溶性有机溶剂冷冻干燥以除去疏水性化合物。这种空心球优选能够在施加诊断或治疗超声时破裂。所述空心球的核与壳之间的比例由溶液中聚合物与疏水性化合物之间的关系决定。优选地，该比例为2∶1-1∶5w/w，更优选为1∶1-1∶4w/w。优选地，具有亲水性嵌段的第一聚合物(1)与不与水混溶的第二聚合物(2)之间的比例在2∶1-1∶12w/w范围，更优选1∶3-1∶10w/w。应理解的是，添加具有疏水性或亲水性性能的额外聚合物，或添加同时具有亲水性和疏水性性能的一种聚合物落在本专利技术的范围内。根据本专利技术该实施方案的空心球当施加超声脉冲时能够破裂。该行为导致了在超声脉冲对准的区域中能够与超声相互作用的游离气泡的形成，增强了药物递送的超声引导。以类似的方式，还可以在相同区域中释放药学或诊断化合物。这开启了控制递送的量和位置的可能。此外，新形成的气泡易于吸收入射的超声能量，然后作为次级声源再发射，增加局部超声能量吸收。进而，局部升高的超声能量沉积可增加局部组织免疫反应的刺激和增强声孔效应(sono-poration)，并从而增强药物摄取。此外，局部超声能量吸收可通过包封的气体的量(即可冷冻干燥的化合物的量)和声学脉冲的活化振幅进行控制。对应于特定尺寸气泡的独特声学信号的出现允许识别活化释放以及理想地允许一定的释放药物浓度置信度。所述空心球优选具有50-400nm的尺寸，以通过避免身体中的主要清除机制或抑制其速率来增加循环时间。在本专利技术的另一个实施方案中，气态内容物(gaseouscontent)至少部分地被气体前体替代。根据该实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成具有聚合物壳的空心球的方法，其包括以下步骤：提供溶液，该溶液包含：‑具有亲水性嵌段和疏水性嵌段的第一聚合物(1)，‑不与水混溶的第二聚合物(2)，‑疏水性化合物，‑水混溶性有机溶剂，将所述溶液与水溶液混合得到混合物从所述混合物除去所述水混溶性有机溶剂冷冻干燥以从所述混合物除去所述疏水性化合物。

【技术特征摘要】
2008.03.19 EP 08152979.41.用于合成具有聚合物壳的空心球的方法，其包括以下步骤：提供溶液，该溶液包含：-具有亲水性嵌段和疏水性嵌段的第一聚合物(1)，-不与水混溶的第二聚合物(2)，-疏水性化合物，-水混溶性有机溶剂，将所述溶液与水溶液混合得到混合物从所述混合物除去所述水混溶性有机溶剂冷冻干燥以从所述混合物除去所述疏水性化合物。2.根据权利要求1的方法，其中所述亲水性有机溶剂选自包括丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、二醇醚和二甲基乙酰胺或它们的任意组合的组。3.根据权利要求1-2任意一项的方法，其中所述第一聚合物(1)选自包括聚丙交酯、聚己内酯、聚氰基丙烯酸酯、和前述之一的共聚物、聚乙交酯的共聚物或它们的任意组合的组。4.根据权利要求1-3的方法，其中所述第二聚合物(2)包括烷基端基或氟化端基。5.根据权利要求1-4任意一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR博默，CHT克龙，WT施，CS哈尔，
申请(专利权)人：皇家飞利浦电子股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL