用于急性淋巴细胞白血病的预后方法和治疗系统技术方案

本文描述的是用于确定诊断有急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者的预后的方法，特别是确定标准治疗后疾病复发的风险的方法。还描述的是治疗的系统，该系统由健康护理提供者指导，并且其包括所描述的预后方法和为被确定为具有特定复发风险的患者推荐的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于急性淋巴细胞白血病的预后方法和治疗系统相关申请的交叉引用本申请要求2014年7月30日提交的美国临时专利申请号62/030,629的优权益，其内容通过引用整体并入本文中。
本文提供的是用于确定诊断患有急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者的预后的方法，并且特别是确定标准治疗后疾病复发风险的方法。本文进一步提供的是治疗的系统，该系统由健康护理提供者指导，并且其包括所描述的预后方法和为被确定为具有特定复发风险的患者推荐的治疗。
技术介绍
白血病是一种血液或骨髓的癌症，其特征在于血细胞(通常是白细胞)的异常增加。白血病在临床上和病理上被细分为多种大组，包括其急性形式和慢性形式。急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增加。这种拥挤使得骨髓不能产生健康的血细胞。由于恶性细胞的快速发展和积累在急性白血病中需要立即治疗，所述恶性细胞然后溢出到血流中并扩散到身体的其他器官。白血病的急性形式是儿童中白血病最常见的形式，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)是最普遍的。目前对ALL的治疗被患者评估和分类引入特定风险组中。这种分类的实例包括柏林-法兰克福-明斯特(Berlin-Frankfurt-Münster)(BFM)、儿童肿瘤学小组(Children’sOncologyGroup)(COG)(Schrappe,AnnHematol.(2004)；83:S121-3；VroomanLM等人,CurrOpinPediatr.(2009)；21(1):1-8)、来自英国的UKALL、中国儿童白血病组(ChineseChildren’sLeukemiaGroup)(CCLG)和Dana-Farber癌症研究所ALL联盟(Dana-FarberCancerInstituteALLConsortium)(DFCI)。在所述分类中，患者特别是在白细胞计数、染色体重排和在治疗开始后第8天对泼尼松治疗的反应性方面进行分类。分类为特定组将确定如何积极地治疗患者以便提供有效治疗并降低疾病复发的可能性。虽然目前的诊断和治疗方法已将治愈率提高了高达80-90％，但是某些儿童仍然被过度治疗或不足治疗(SchrappeM等人,Leukemia.(2010)；24:253-254；PuiCH和EvansWE,N.Engl.J.Med.(2006)；354:166-178；BhojwaniD等人,Clin.Lymphoma.Myeloma.(2009)；3:S222-230)。此外，目前的预后方法仅确定患者在初始诊断后的几个月的复发风险。因此，存在对可以在更接近治疗开始时对患者分类的更好的ALL预后方法以及由确定的复发风险规定的治疗系统两者的持续需求。
技术实现思路
本文提供的是通过以下在受试者中急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后方法：确定在来自所述受试者的样品(诸如骨髓样品)中miR-1290的表达水平；以及将所述受试者中的miR-1290表达水平与miR-1290的对照表达进行比较，其中与所述对照表达相比，所述受试者中miR-1290表达的显著增加表明所述受试者具有增加的ALL复发的风险；并且其中与对照表达相比，所述受试者中miR-1290表达的显著降低表明所述受试者具有降低的ALL复发的风险。还提供的是通过以下在受试者中急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后方法：确定在来自所述受试者的样品(诸如骨髓样品)中miR-1290的表达水平以及miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达水平；以及将确定的miR-1290以及miR-151-5p和/或miR-451的表达与miR-1290以及miR-151-5p和/或miR-451的对照表达进行比较，其中与所述对照miR-1290表达相比在所述受试者中miR-1290表达的显著增加，和与所述miR-151-5p和/或miR-451的对照表达相比miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达的显著降低结合，表明受试者具有增加的ALL复发的风险；并且其中与所述对照表达相比所述受试者中miR-1290表达的显著降低，和与miR-151-5p和/或miR-451的对照表达相比miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达的显著增加结合，表明所述受试者具有降低的ALL复发的风险。本文进一步描述的是ALL治疗的系统，其包括确定来自所述受试者的样品(诸如骨髓样品)中miR-1290的表达水平；将所述受试者中miR-1290的表达水平与miR-1290的对照表达进行比较，其中与所述对照表达相比在所述受试者中miR-1290表达的显著增加，表明所述受试者具有增加的ALL复发的风险，并且需要适合于具有增加的ALL复发风险的受试者的治疗；以及给予所述患者被指定为适合于具有增加的ALL复发风险的患者的ALL治疗。另外描述的ALL治疗的系统包括确定来自所述受试者的样品(诸如骨髓样品)中miR-1290的表达水平以及miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达水平；以及将确定的miR-1290以及miR-151-5p和/或miR-451的表达与miR-1290以及miR-151-5p和/或miR-451的对照表达进行比较，其中与所述对照miR-1290表达相比在所述受试者中miR-1290表达的显著增加，和与所述miR-151-5p和/或miR-451的对照表达相比miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达的显著降低结合，表明受试者具有增加的ALL复发的风险，并且需要适合于具有增加的ALL复发风险的受试者的治疗；以及给予所述患者被指定为适合于具有增加的ALL复发风险的患者的ALL治疗。根据参照附图进行的以下详细描述，上述的和其他目的、特征以及优点将变得更加显而易见。附图说明图1是在125名ALL患者的群组中无复发生存率(RFS)的KaplanMeier估计。在图中，代表miR-1290的高或低表达的线相应地被指示。图2是仅用于B谱系ALL群组(n＝105)的无复发生存率的KaplanMeier图。在所述图中，代表miR-1290的高或低表达的线相应地被指示。图3是通过组合的miR的表达水平的无复发生存率的KaplanMeier分析：ALL患者的前体B细胞中两种下调的miR与上调的miR-1290一起。下面的线代表下调的miR-451和miR-151-5p以及上调的miR-1290的组合。上面的线代表用于miR-451、miR-151-5p和miR-1290的所有其他表达组合。图4A-4C示出了Hsa-miR-451转染减少了体内ALL细胞生长。图4A：通过定量实时PCR(qRT-PCR)测量的hsa-miR-451的表达分析。在用miR-451转染后24小时、转染后5天和10天的Nalm-6细胞中hsa-miR-451的表达，以及在用混杂(杂乱的，scrambled)miRNA转染的细胞中hsa-miR-451的表达作为阴性对照(对照)。图4B：在用由miR-451转染的Nalm-6细胞移植的雌性NOD/SCID小鼠中的肿瘤大小的比较，用由混杂的miRNA转染的细胞转染的Nalm-6(细胞移植的小鼠中的肿瘤大小)作为阴性对照(对照)，皮下注射细胞后持续31天。图4C：在实验结束时，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在受试者中急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后方法，包括：确定来自所述受试者的样品中miR‑1290的表达水平；以及将所述受试者中的所述miR‑1290表达水平与miR‑1290的对照表达进行比较，其中，与所述对照表达相比所述受试者中miR‑1290表达的显著增加表明所述受试者具有增加的ALL复发的风险；并且其中，与所述对照表达相比所述受试者中miR‑1290表达的显著降低表明所述受试者具有降低的ALL复发的风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.30 US 62/030,6291.一种在受试者中急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后方法，包括：确定来自所述受试者的样品中miR-1290的表达水平；以及将所述受试者中的所述miR-1290表达水平与miR-1290的对照表达进行比较，其中，与所述对照表达相比所述受试者中miR-1290表达的显著增加表明所述受试者具有增加的ALL复发的风险；并且其中，与所述对照表达相比所述受试者中miR-1290表达的显著降低表明所述受试者具有降低的ALL复发的风险。2.一种在受试者中急性淋巴细胞白血病(ALL)的预后方法，包括：确定miR-1290的以及miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达水平；以及将所确定的miR-1290的以及miR-151-5p和/或miR-451的表达与miR-1290的以及miR-151-5p和/或miR-451的对照表达进行比较，其中，与对照miR-1290表达相比在所述受试者中miR-1290表达的显著增加，和与miR-151-5p和/或miR-451的所述对照表达相比miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达的显著降低结合，表明所述受试者具有增加的ALL复发的风险；并且其中，与所述对照表达相比在所述受试者中miR-1290表达的显著降低，和与miR-151-5p和/或miR-451的所述对照表达相比miR-151-5p和miR-451中的至少一种的表达的显著增加结合，表明所述受试者具有降低的ALL复发的风险。3.根据权利要求1所述的方法，其中，miR-1290的所述对照表达是临界值。4.根据权利要求2所述的方法，其中，miR-1290、miR-151-5p和miR-451的所述对照表达是单独的临界值。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述受试者中ALL复发的风险还与选自由以下组成的组中的ALL相关的临床标准相关联：B-ALL和T-ALL诊断，最小残留疾病(MRD)高和低风险定义，在治疗第8天对泼尼松的反应；BFM高和低风险定义，白细胞计数(WBC)高于或低于20,000个细胞/ml，患者年龄超过一岁且在六岁以下或相反，对于诱导治疗的COG高和标准风险定义，对于诱导治疗后的COG低/平均/高/非常高风险定义，以及性别。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述受试者已被诊断有B-ALL。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述样品是从所述受试者的骨髓或血液中分离的。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，受试者具有增加的ALL复发的风险的确定预测所述受试者能够受益于包括至少NAMPT...

【专利技术属性】
技术研发人员：史曼达·艾维加德，艾萨克·雅尼威，克伦·施克卢，
申请(专利权)人：莫尔研究应用有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL