藉由针对CD4之单克隆抗体介导竞争型HIV进入抑制之HIV感染的治疗和功能性治愈制造技术

本发明专利技术有关于用以预防、治疗，及/或功能性治愈HIV感染的组合物和方法。本发明专利技术之方面是关于针对CD4之单克隆抗体、其组合物，以及使用此组合物以预防、治疗，和功能性治愈HIV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】藉由针对CD4之单克隆抗体介导竞争型HIV进入抑制之HIV感染的治疗和功能性治愈
本专利技术是关于针对CD4之单克隆抗体介导竞争型HIV进入抑制、其组合物，以及使用此组合物治疗和功能性治愈HIV感染的方法。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus，HIV)所引起之人类免疫系统的疾病(http://en.wikipedia.org/wiki/HIV/AIDS)。基因研究指出HIV于十九世纪晚期或二十世纪早期起源于非洲中西部。AIDS最早是于1981年由美国疾病控制与预防中心所辨识，且其原因，HIV，在1980年代初被鉴别。由于疫情的开始，已有超过70万人感染HIV，且已有35万人死于AIDS。在全球，截至2011年底已有34.0万人感染HIV(http://www.who.int/gho/hiv/en/)。HIV感染逐渐地降低免疫系统的效力，且使个体容易受到机会性感染和产生肿瘤。HIV可透过粘膜或是具有含有HIV之体液(例如血液、精液、阴道液、射精前液体和母乳)的血液直接接触而传播。这种传播可涉及肛门、阴道或口交、输血、受污染的注射针头、母亲与婴儿于怀孕、分娩或母乳喂养期间之交流，或是于上述之体液中其它方式的暴露。30年来，科学家们认为AIDS是由“制造病毒”的CD4T细胞所引起，而非静默T细胞。但是这些“制造病毒”的受感染的细胞并不足以去解释于发展AIDS之患者体中T细胞的大量耗竭。Greene和其同僚指出95％的静默淋巴CD4T细胞是死于细胞焦亡(pyroptosis)，而其是由失败的病毒感染所引发(Doitsh，G.etal.2014)。此些细胞具有细胞质病毒DNA，但不像变成病毒-复制单位的T细胞，这些“HIV感染的”静默T细胞被涉及前发炎性细胞激素释放之程序性细胞死亡(细胞焦亡)的高度炎症形式所自毁。此细胞蛋白，γ干扰素诱导蛋白16(interferon-gamma-inducibleprotein16，IFI16)，可辨认病毒DNA并于T细胞引发一连串反应(包含介导细胞焦亡之caspase-1酶活化，且造成细胞肿胀、细胞膜通透性和细胞质内容物泄漏)。静默T细胞的自毁无益于杀死病毒。此过程最终导致HIV致病机理转以推进病程至AIDS。现行用以延迟AIDS发生之HIV感染的治疗是由高效抗反转录病毒疗法或HAART(highlyactiveantiretroviraltherapy)组成，以防止病毒复制。现行优选的HAART包含联合疗法(或“鸡尾酒”)，其由属于至少两种类抗反转录病毒药物中的至少三个药物所组成(联合抗反转录病毒治疗(Combinationantiretroviraltherapy，cART))。典型治疗方案包含两个核苷类似物反转录酶抑制剂(NARTIs或NRTIs)加上一个蛋白酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)。在发达国家，当决定要何时推荐开始HAART治疗时，医生会评估病毒量、CD4T细胞数量、CD4阳性细胞减少速度和患者准备就绪。一般来说，会建议对CD4T细胞数量下降至每毫升血液200-250细胞之无症状的患者进行治疗。然而，越早开始治疗(于CD4水平为350个细胞/微升下)可显著地减少AIDS的风险和死亡。在没有治疗的状况下，评估感染HIV后之净存活期中位数为9至11年，此取决于HIV亚型；且AIDS诊断后之平均存活率范围介于6至19个月。在广泛使用HAART治疗的地区，此疾病的死亡率减少了80％，其转而增加新确诊HIV感染患者的预期寿命至约20年。HAART的标准目标包括患者生活品质的改善、并发症的减少，以及将HIV病毒血症减少至低于检测极限。然而，HAART治疗存在多种问题。首先，其无法治愈HIV感染的患者，一旦停止治疗也无法避免大多数“HAART抗药性”的HIV回复至高血液水平。第二，HAART具有包含倦怠、无力、腹泻、头痛、恶心和呕吐之讨人厌的副作用。从长期来看，HIV感染的患者可能经历神经认知障碍症、骨质疏松症、神经病变、癌症、肾病和心血管疾病。尽管较新的抗反转录病毒药物比较旧的药物具有较少的副作用，终生使用仍然会造成不良的结果。无法规则服药意谓HIV反弹、抗药性和疾病进程。第三，就达到超过50％以上患者而言，HAART之表现远较理想结果差，此乃因为药物不耐症、过去无效的抗病毒治疗，以及HIV之抗药性病毒株的感染。越来越多研究人员研究如何治愈HIV感染，或至少达成无抗反转录病毒药物治疗下之长期或永久缓解。两种治疗策略，消除性(即根除)和功能性治愈为针对HIV感染之现行研究(如表1所示)。消除性治愈方法目的是消除所有HIV感染的细胞，由体内完全地清除HIV，且定义为其可减少病毒量至每毫升血液低于1个拷贝。功能性治愈目的是HIV的缓解状态与长期控制，包含于无抗反转录病毒疗法下的低病毒量，其于永久或延长的期间内可减少病毒量至每毫升血液低于50个拷贝。“消除性治愈”现行唯一的例子是来自一名感染HIV男子的案例研究，此人被昵称为“柏林患者”，其罹患急性骨髓性白血病，且接受来自具有CCR5基因之突变或不同形式的捐赠者的骨髓移植。于停止治疗45个月后，医生已无法于其体内侦测到HIV。然而，采用具有CCR5突变之捐赠者的骨髓移植策略并非可行的HIV治愈方法，此策略带来毒性和治疗的复杂性。可于精英的控制者发现“功能性治愈”之自然案例。精英的控制者是指感染HIV的个体，其免疫系统可自然地控制病毒而无须使用抗反转录病毒药物。此个体成功地维持稳定的CD4(白血球)细胞数量、低或低于检测极限的病毒量，以及于其细胞中显著较低量之“潜伏的HIV”。事实上，治愈的主要障碍是“潜伏HIV病毒库”之存在，其潜伏在免疫系统的细胞(例如记忆细胞)内，于抗反转录病毒药物治疗期间具有长的寿命，而此种治疗可藉由阻断复制作用而作用于活跃的病毒感染而非潜伏的HIV。然而，若停用此种抗反转录病毒药物治疗，潜伏的HIV可能会被活化，以更新HIV感染的过程。针对此些“有问题的”潜伏HIV病毒库的现行策略包含致力于HAART治疗下透过病毒表达之活化以耗竭潜伏病毒库，以灭绝感染的细胞，只留下未受感染的细胞。有一群活化剂为组蛋白脱乙酰酶(Histonedeacetylase，HDAC)抑制剂(请参见表2)。目前，以HDAC抑制剂作为情绪稳定剂、抗癫痫药物和抗癌治疗之使用。HDAC抑制剂之长期影响在于提高恶性肿瘤及/或致癌基因再活化的风险，此仍为主要问题。如果以联合抗反转录病毒治疗(cART)可完全地抑制活跃的病毒复制，则此策略可行。到目前为止，这些努力尚未能达成长期的病毒抑制或功能性治愈。于HIV感染之人体用以限制或减少潜伏HIV病毒库大小的两个计划涉及(1)加强治疗(藉由对患者治疗方案加入新的ART药物)，以及(2)早期治疗(藉由感染后立即地开始ART)。多个试验结果显示，当于HIV感染的早期急性期而非慢性晚期开始cART，HIV感染细胞的数量可显著地下降。总之，对用于HIV治疗之有效和安全的药物具有高度需求(不论是提供作为单独使用或是作为对cA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗暴露于人类免疫缺陷病毒(HIV)之受试者的方法，包含：投予该受试者针对CD4结构域1之抗体的药理学上有效剂量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 US 62/051,2001.一种治疗暴露于人类免疫缺陷病毒(HIV)之受试者的方法，包含：投予该受试者针对CD4结构域1之抗体的药理学上有效剂量。2.如权利要求1所述之方法，其中该抗体特异性地结合位于CD4结构域1的CDR2区域。3.如权利要求2所述之方法，其中该抗体为单克隆抗体、多克隆抗体，或其组合。4.如权利要求2所述之方法，其中该抗体为人源化单克隆抗体。5.如权利要求4所述之方法，其中该人源化单克隆抗体包含：重链氨基酸序列，其包含：SEQIDNO:1的CDR1、SEQIDNO:2的CDR2，以及SEQIDNO:3的CDR3；以及轻链氨基酸序列，其包含：SEQIDNO:4的CDR1、SEQIDNO:5的CDR2，以及SEQIDNO:6的CDR3。6.如权利要求4所述之方法，其中该人源化单克隆抗体包含：包含SEQIDNO:11之氨基酸序列的重链；以及包含SEQIDNO:13之氨基酸序列的轻链。7.如权利要求4所述之方法，其中该人源化单克隆抗体包含：包含SEQIDNO:10之氨基酸序列的重链；以及包含SEQIDNO:8之氨基酸序列的轻链。8.如权利要求7所述之方法，其中该重链包含SEQIDNO:7的氨基酸序列。9.如权利要求8所述之方法，其中该人源化抗体是于暴露于HIV前投予该受试者。10.如权利要求8所述之方法，其中该人源化抗体是于暴露于HIV后投予该受试者。11.如权利要求10所述之方法，其中该人源化抗体是于暴露于HIV后48小时内投予。12.如权利要求8所述之方法，其中该人源化抗体是以至少约5mg/kg体重之剂量投予该受试者。13.如权利要求12所述之方法，其中该人源化抗体是以多次投予该受试者。14.如权利要求13所述之方法，其中该人源化抗体是以每周或每两周之间隔投予该受试者。15.如权利要求13所述之方法，更包含投予该受试者抗病毒药物。16.如权利要求15所述之方法，其中该抗病毒药物为高效抗反转录病毒疗法(HAART)。17.如权利要求16所述之方法，其中该HAART包含核苷类似物反转录酶抑制剂合并使用蛋白酶抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：王长怡，
申请(专利权)人：美国联合生物医学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US