新型抗炎化合物的合成制造技术

根据本发明专利技术的实施方式，提供了制备式(19)的化合物的方法。采用这种方法，可以有效的制备式(19)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗炎化合物的合成
本专利技术通常涉及合成脂氧素衍生物。特别地，其涉及脂氧素衍生物的制备和用于制备脂氧素衍生物的中间体
技术介绍
脂氧素类是一系列抗炎介质。脂氧素类是短暂存活的内源产生的非经典的类花生酸类，其在炎症中的出现表示炎症消退。它们被简称为LX，脂氧合酶(LO)相互作用产物的首字母缩写。目前已经确定了两种脂氧素；脂氧素A4(LXA4)和脂氧素B4(LXB4)。Serhan、Hamberg和Samuelsson于1984年首次描述了脂氧素类。他们报道称脂氧素类在亚微摩尔浓度下刺激超氧阴离子(O2-)产生和脱粒-与LTB4一样有效。脂氧素类，与某些肽一样，是脂氧素A4受体(LXA4R)的高亲和力配体，脂氧素A4受体是第一个基于序列同源性被确定为甲酰肽受体，如受体(FPRL1)。通过LXA4R的脂氧素信号转导抑制趋化性、迁移、超氧化物产生和NF-κB活化。相反地，在体外通过相同受体的肽信号转导已经显示出刺激多形核细胞(PMN)的趋化性和钙动员。具有ALXR亲和力的肽倾向于是白细胞迁移和随后的吞噬作用的信号，例如急性时相蛋白、细菌肽，HIV包膜蛋白和神经毒性肽。与白三烯类似，LXA4会形成半胱氨酰-脂氧素LXC4、LXD4和LXE4。在亚纳摩尔浓度下，LXA4和LXB4抑制白三烯刺激的人中性粒细胞和内皮细胞的相互作用。脂氧素类是I型半胱氨酰白三烯受体(CysLTI)的高亲和力拮抗剂，几种白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)介导其平滑肌收缩和嗜酸性粒细胞趋化作用。CysLT1受体也是哮喘药物孟鲁司特的作用位点。
技术实现思路
本申请旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的问题中的至少一个。因此，本申请的一个目的是提供有效制备式19的化合物及其中间体的方法。在本专利技术的第一方面，提供了用于制备式19的化合物的方法，该方法包括：在HOAC的存在下使丙炔酸乙酯与溴化锂碱在CH3CN中接触以获得式2的化合物；使式3的化合物与THF中的正丁基锂溴代环烷烃(n-Bulibromocyclane)接触以获得式4的化合物；使式4的化合物与HZrCp2Cl在THF中接触以获得式5的化合物；在Pd(PPH3)2Cl2、DIBAH和ZnCl2的存在下使式2的化合物与式4的化合物接触以获得式6的化合物；使式6的化合物与DIBAL在DCM中接触以获得式7的化合物；使式7的化合物与CBr4、PPh3、咪唑在DCM中接触以获得式8的化合物；使式8的化合物与P(OMe)3在CH3CN中接触以获得式9的化合物；在室温下使式10的化合物与乙酰氯在MeOH中接触以获得式11的化合物；在回流的条件下使式11的化合物与CDI在CH3CN中接触以获得式12的化合物；在回流的条件下使式12的化合物与HCL在二氧六环和水的混合物中接触以获得式13的化合物，其中二氧六环与水的体积比为约3:1；在回流的条件下使式13的化合物与Ph3PCHCO2和苯甲酸在甲苯中接触以获得式14的化合物；在Pd/C的存在下使式14的化合物与H2在EtOH中接触以获得式15的化合物；使式15的化合物与DCC和Cl2CHCOOH接触以获得式16的化合物；使式16的化合物与Ph3P＝CHCHO在DCM中接触以获得式17的化合物；在LDA和HMPA的存在下使式17的化合物与式9的化合物在THF中接触以获得式18的化合物；使式18的化合物与NaOH在MeOH中接触以获得式19的化合物；n为1至5之间的整数。采用上述方法，可以有效地制备式19的化合物。应当注意的是，在本公开中，表达“式N的化合物”也可以与表达“化合物N”互换，且术语N表示化合物的编号。例如，化合物19可与“式19的化合物”互换。在本公开的另一方面，本文中提供了制备式6的化合物的方法，包括：使式2的化合物与双(三苯基膦)氯化钯(II)和二异丁基氢化铝接触以获得式6的化合物，其中n为1至5之间的整数，在本公开的一些实施方式中，接触是在THF中进行的。在本公开的一些实施方式中，接触是在氯化锌的存在下进行的。在本公开的一些实施方式中，双(三苯基膦)氯化钯(II)为式2的化合物的约2％至约8％。在本公开的一些实施方式中，接触是在室温至约回流温度的温度范围内进行的。在本公开的一些实施方式中，还包括使式6的化合物与DIBAL-D在DCM中接触以获得式7的化合物，其中n为1至5之间的整数，在本公开的一些实施方式中，DIBAL-D的浓度为1.2M至2.0M。在本公开的一些实施方式中，式2的化合物是通过使丙炔酸乙酯与溴化锂碱接触以获得式2的化合物的步骤制备的在本公开的一些实施方式中，丙炔酸乙酯与溴化锂碱的接触是在包括乙酸和乙腈的溶剂中进行的，且乙酸与乙腈的体积比为1:2～2:1。在本公开的一些实施方式中，丙炔酸乙酯与溴化锂碱的接触是在约40℃至约回流温度的温度范围内进行的。在本公开的另一方面，本文提供了制备式14的化合物的方法，包括：使式13的化合物与(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(ethyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)和苯甲酸接触以获得式14的化合物在本公开的一些实施方式中，接触是在室温至约回流温度的温度下进行的。在本公开的一些实施方式中，接触是在甲苯中进行的。在本公开的另一方面，提供了制备式18的化合物的方法，包括：使式9的化合物与式17的化合物接触以获得式18的化合物，其中n为1至5之间的整数，在本公开的一些实施方式中，接触是在碱的存在下进行的，其中该碱选自由LDA、n-BuLi和NaH组成的组。在本公开的一些实施方式中，碱的浓度为约1.1M至约1.5M。在本公开的一些实施方式中，接触是在-78℃至室温的温度下进行的。具体实施方式总之，以下方案示出了如本文所述的用于制备脂氧素衍生物的方法(n＝1、2、3、4、5)。方法I已经发现本文中所描述的制备脂氧素衍生物的方法提供了令人惊讶且意料不到地提高产量和纯度的脂氧素衍生物和用于合成脂氧素衍生物的中间体。方法I示出了采用本专利技术的方法从化合物1至脂氧素衍生物的合成路线。如下所示，可以以可以组合形成总分子的三个主要片段(A、B和C)来制备方法I或方案I中的脂氧素衍生物。目标化合物可以通过Witting反应所采用的路线(片段D+E)来制备。片段D可以通过Witting反应所采用的路线(片段F+G)来制备。片段E可以通过锆氢化钯催化交叉偶联反应所采用的路线(片段H+I)来制备。这种合成路线利用了多个意想不到的发现。方案I目标产物的总的合成工艺路线反应条件温和、环境污染少且合成工艺可靠。脂氧素衍生物的合成工艺是成熟的反应。已经发现，相比于采用其它方法，本方法获得的产品不仅提高了中间体化合物的产量和纯度，而且提高了终产物(脂氧素衍生物)的产量和纯度。实施例以下缩写用于实施例和整个公开中。CDI1,1'-羰二咪唑DCM二氯甲烷DCC二环己基碳二亚胺DIBAL二异丁基氢化铝GC气相色谱LDA二异丙基氨基锂n-BuLi正丁基锂PBr3三溴化磷THF四氢呋喃合成(5S,6R,7E,9E,11Z,13E)-15-环丙基-5,6-二羟基二十碳烷-7,9,11,13-四烯酸步骤1：3-溴丙烯酸乙酯将含有丙炔酸乙酯(5.0g，51mmol)和乙酸(10mL)和乙腈(10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式19的化合物的方法，包括：在HOAC的存在下使丙炔酸乙酯与溴化锂碱在CH3CN中接触以获得式2的化合物；使式3的化合物与THF中的正丁基锂溴代环烷烃接触以获得式4的化合物；使所述式4的化合物与HZrCp2Cl在THF中接触以获得式5的化合物；在Pd(PPH3)2Cl2、DIBAH和ZnCl2的存在下使所述式2的化合物与所述式4的化合物接触以获得式6的化合物；使所述式6的化合物与DIBAL在DCM中接触以获得式7的化合物；使所述式7的化合物与CBr4、PPh3、咪唑在DCM中接触以获得式8的化合物；使所述式8的化合物与P(OMe)3在CH3CN中接触以获得式9的化合物；在室温下使式10的化合物与乙酰氯在MeOH中接触以获得式11的化合物；在回流的条件下使所述式11的化合物与CDI在CH3CN中接触以获得式12的化合物；在回流的条件下使所述式12的化合物与HCL在二氧六环和水的混合物中接触以获得式13的化合物，其中二氧六环与水的体积比为约3:1；在回流的条件下使所述式13的化合物与Ph3PCHCO2和苯甲酸在甲苯中接触以获得式14的化合物；在Pd/C的存在下使所述式14的化合物与H2在EtOH中接触以获得式15的化合物；使所述式15的化合物与DCC和Cl2CHCOOH接触以获得式16的化合物；使所述式16的化合物与Ph3P＝CHCHO在DCM中接触以获得式17的化合物；在LDA和HMPA的存在下使所述式17的化合物与所述式9的化合物在THF中接触以获得式18的化合物；使所述式18的化合物与NaOH在MeOH中接触以获得所述式19的化合物；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.08 US 14/454,7611.一种用于制备式19的化合物的方法，包括：在HOAC的存在下使丙炔酸乙酯与溴化锂碱在CH3CN中接触以获得式2的化合物；使式3的化合物与THF中的正丁基锂溴代环烷烃接触以获得式4的化合物；使所述式4的化合物与HZrCp2Cl在THF中接触以获得式5的化合物；在Pd(PPH3)2Cl2、DIBAH和ZnCl2的存在下使所述式2的化合物与所述式4的化合物接触以获得式6的化合物；使所述式6的化合物与DIBAL在DCM中接触以获得式7的化合物；使所述式7的化合物与CBr4、PPh3、咪唑在DCM中接触以获得式8的化合物；使所述式8的化合物与P(OMe)3在CH3CN中接触以获得式9的化合物；在室温下使式10的化合物与乙酰氯在MeOH中接触以获得式11的化合物；在回流的条件下使所述式11的化合物与CDI在CH3CN中接触以获得式12的化合物；在回流的条件下使所述式12的化合物与HCL在二氧六环和水的混合物中接触以获得式13的化合物，其中二氧六环与水的体积比为约3:1；在回流的条件下使所述式13的化合物与Ph3PCHCO2和苯甲酸在甲苯中接触以获得式14的化合物；在Pd/C的存在下使所述式14的化合物与H2在EtOH中接触以获得式15的化合物；使所述式15的化合物与DCC和Cl2CHCOOH接触以获得式16的化合物；使所述式16的化合物与Ph3P＝CHCHO在DCM中接触以获得式17的化合物；在LDA和HMPA的存在下使所述式17的化合物与所述式9的化合物在THF中接触以获得式18的化合物；使所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，黄璐，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，广州市丹蓝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44