用于生物可再吸收血管支架结构的聚交酯和聚已内酯共聚物和共混物制造技术

本发明专利技术公开了由聚交酯和聚己内酯的组合制成的生物可再吸收聚合物血管支架结构，其具有所选择的范围内的薄支柱和在展开时足以支撑血管的径向强度。所述支架结构具有分子量、径向强度和质量的降解行为，其有益于血管的愈合，包括为血管提供开放性、减小径向强度、破裂以及再吸收，从而允许血管恢复到自然状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生物可再吸收血管支架结构的聚交酯和聚已内酯共聚物和共混物专利技术背景专利
本专利技术涉及聚合物医疗装置，尤其涉及生物可再吸收支架(stent)或支架的支架结构(stentscaffolding)现有技术描述本专利技术涉及适配为植入在体腔中的径向可膨胀内用假体。“内用假体”与设置于身体内的人工装置相对应。“内腔”是指管状器官如血管的腔。支架为这种内用假体的实例。支架通常为圆柱形装置，其用于保持开口并且有时扩展一段血管或其它解剖腔如尿道和胆道。支架通常用于治疗血管的动脉粥样硬化性狭窄。“狭窄”是指身体通道或孔口变窄或收缩。在此类治疗中，支架加强身体血管并且防止在血管系统的血管成形术之后出现再狭窄。“再狭窄”是指在已经明确成功治疗狭窄(如通过气囊血管成形术、支架术或瓣膜成形术)之后在血管或心脏瓣膜中再次出现狭窄。支架通常由支架结构(scaffold)或骨架结构(scaffolding)组成，它们包括由卷成圆柱形的材料的线、管或薄片形成的互连结构元件或支柱的图案或网络。此支架结构因其可以物理地保持开口并且如果需要会扩展通道的壁而得名。通常，支架能够压缩或卷曲成导管，以使得它们可被递送到治疗部位并在所述治疗部位展开。递送包括使用导管将所述支架插入通过小内腔中并将其运输到治疗部位。展开包括一旦它处于所需位置就使所述支架扩展至较大直径。与气囊血管成形术相比，使用支架的机械干预减小了再狭窄的速度。但是，再狭窄依然是一个重大问题。当在支架区段中出现再狭窄时，其治疗可能是具有挑战性的，因为临床选项比对于用气囊单独治疗的那些损伤更为有限。支架不仅用于机械干预，而且还用作提供生物疗法的媒剂。生物疗法使用加药支架局部施用治疗物质。加药支架可通过用包含活性或生物活性剂或药物的聚合物载体涂覆金属或聚合物支架结构的表面来制造得到。聚合物支架结构还可用作活性剂或药物的载体。活性剂或药物也可包含在支架结构上，而不用并入聚合物载体中。通常制造支架以承受在它支撑血管壁时施加于支架结构上的结构负荷，即径向压缩力。因此，如果支架的作用为在增加的直径处支撑血管，则所述支架必须具有适当的径向强度。径向强度为支架抵抗径向压缩力的能力，其涉及在支架的圆周方向周围的支架径向屈服强度和径向刚度。支架的“径向屈服强度”或“径向强度”(出于本申请的目的)可被理解为压缩负荷或压力，如果超过它的话，会产生屈服应力条件，从而导致支架直径不能恢复到其未负荷直径，即，存在支架的不可逆变形。参见，T.W.Duerig等,MinInvasTher&AlliedTechnol2000:9(3/4)235-246。刚度为装置对所施加的负荷的弹性响应的量度并且因此将影响支架在抵抗由于血管回弹和其它机械事件所引起的直径损失中的有效性。对于管状装置如支架，径向刚度可被定义为弹性改变其直径所需要的每单位长度(装置的长度)的箍紧力(hoopforce)。径向刚度的逆数或倒数可称为柔量(compliance)。参见，T.W.Duerig等,MinInvasTher&AlliedTechnol2000:9(3/4)235-246。当超过径向屈服强度时，预期支架更严重地屈服并且仅需要很少的力来引起重大变形。径向强度通过向平板之间的支架施加压缩负荷或者通过向所述支架施加向内指向的径向负荷来进行测量。一旦扩展，所述支架就必须适当地维持其整个使用寿命期间的尺寸和形状，尽管在其上可承受不同力，包括由心脏跳动所诱导的循环负荷。例如，径向指向力可倾向于引起支架向内回弹。另外，所述支架必须具有足够的弹性，以允许卷曲、扩展以及循环负荷。使用支架的一些治疗需要其存在仅一个有限的时间段。一旦完成可包括结构组织支撑和/或药物递送的治疗，就可能希望支架从治疗位置去除或消失。使支架消失的一种方式可为通过由经由暴露于体内的条件来腐蚀或分解的材料整体或部分制造支架。由生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收和/或生物易腐蚀材料如生物可吸收聚合物制造的支架可被设计为仅在其临床需要结束之后完成腐蚀。除高径向强度之外，血管支架结构必须具有足够抗断裂性或足够韧性。在使用期间，具体地当血管支架结构被卷曲至递送直径时并且当其展开时，所述血管支架结构经受大变形。支架结构在使用时很容易断裂，这可不利地影响性能并且甚至导致装置故障。制造具有足够高的径向强度和抗断裂性的基于聚合物支架结构是一个挑战。对于血管支架结构，具有薄支柱同时维持适当径向强度是有利的。薄支柱形成在卷曲状态下具有较好递送能力的较低轮廓装置。在植入之后，新生内膜增殖直到覆盖支架支柱为止。因此，较薄支柱具有较少新生内膜形成和较少血管区域阻塞。最后，薄支柱较少妨碍血液流动并且较少形成血栓。然而，就极限强度和刚度而言，基于聚合物材料的强度与金属合金相比可能低几个数量级。因此制造在支柱厚度上具有可与目前金属支架相比的足够高的径向强度的基于聚合物支架结构是一个挑战。另外，采用现有技术经皮治疗下肢的周围血管疾病是一个挑战。由于通过作为每日生活状况的一部分的血管和植入物恒速运动所引起的慢性损伤，所以长期结果为次最佳的。为了减少慢性损伤，对于股浅动脉(SFA)和/或腘动脉可使用生物可再吸收支架结构，以使得所述支架结构在其引起任何显著长期损害之前消失。然而，在开发暴露于远端股骨和可能的腘动脉的股骨支架结构和确切地为较长长度的支架结构(4–25cm)的情况下的挑战之一为存在疲劳运动，所述疲劳运动可导致在预期生物再吸收时间之前，特别是当植入股浅动脉时在股浅动脉中的慢性回弹和支柱断裂。制造用于治疗SFA的基于聚合物支架结构甚至比对于冠状动脉应用更具有挑战性。在SFA和/或腘动脉中的支架结构经受不同的非脉动力，如径向压缩、扭力、弯曲以及轴向延长和压缩。这些力对于支架结构机械性能提出很高的要求并且可使得所述支架结构比较少要求的解剖结构更容易断裂。用于外周血管如SFA的支架或支架结构需要高压扁恢复度。术语“压扁恢复性”用于描述支架结构如何从挤压或压扁负荷中恢复，而术语“压扁抗性”用于描述引起支架结构永久变形所需要的力。认为用于SFA治疗的支架的要求为足够高到使血管维持在扩展直径下的径向强度。组合这个高径向强度、高压扁恢复性和高抗断裂性的支架为一个大挑战。专利技术概述本专利技术的第一组实施方案包括支架，其包括：生物可再吸收聚合物支架结构，所述支架结构包含含有聚交酯聚合物和聚已内酯的聚合物组合(polymercombination)，并且其中支架结构包括多个互连支柱，和所述支柱的厚度是小于120微米、80至120微米、或者90至110微米。所述第一组实施方案可具有以下方面(1)至(10)中的一个或多个或任何组合：(1)其中所述聚合物组合包含PLA和PCL无规共聚物的无规共聚物，所述PLA和PCL无规共聚物的无规共聚物包含1摩尔％至5摩尔％己内酯单元；(2)其中所述聚合物组合包含PLA聚合物嵌段和PCL聚合物嵌段的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包含1重量％至5重量％PCL嵌段；(3)其中所述聚合物组合包含PLA均聚物与PCL均聚物的共混物；(4)其中所述PCL均聚物为所述共混物的1重量％至5重量％；(5)其中所述聚合物组合包含PLA聚合物和PLA与PCL共聚物的共混物；(6)其中所述共聚物的己内酯单元本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种支架，其包含：生物可再吸收聚合物支架结构，所述支架结构包含聚(L‑丙交酯)(PLLA)和PLLA与聚己内酯(PCL)的无规共聚物的共混物，其中所述支架结构包括多个互连支柱，和所述支柱的厚度是小于90至110微米。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.17 US 14/3074401.一种支架，其包含：生物可再吸收聚合物支架结构，所述支架结构包含聚(L-丙交酯)(PLLA)和PLLA与聚己内酯(PCL)的无规共聚物的共混物，其中所述支架结构包括多个互连支柱，和所述支柱的厚度是小于90至110微米。2.根据权利要求1所述的支架，其中己内酯单元是所述共混物的1重量％至8重量％。3.根据权利要求1至2任一项所述的支架，其中己内酯单元是所述共混物的1重量％至5重量％。4.根据权利要求1至2任一项所述的支架，其中己内酯单元是所述共混物的3重量％至5重量％。5.根据权利要求1至2任一项所述的支架，其中所述共聚物包含1摩尔％至50摩尔％的己内酯单元。6.根据权利要求1至5任一项所述的支架，其中所述PLLA是所述共混物的80重量％至95重量％，和所述共聚物是所述共混物的5重量％至20重量％。7.根据权利要求1至6任一项所述的支架，其中所述支架结构的结晶度是25％至50％。8.根据权利要求1至7任一项所述的支架，其中所述支架结构具有卷曲状态和展开状态，和当在37℃下在盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时，所述支架结构的径向强度是至少350mmHg。9.根据权利要求1至8任一项所述的支架，其中所述支架结构具有卷曲状态和展开状态，和当在37℃下在盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时，所述支架结构的径向强度是至少650mmHg。10.根据权利要求1至9任一项所述的支架，其中所述共混物的玻璃化转变温度(Tg)是60℃至75℃。11.根据权利要求1至10任一项所述的支架，其进一步包含在所述支架结构上的涂层，所述涂层包含聚交酯聚合物和混合或分散在所述聚合物中的治疗药物。12.根据权利要求11所述的支架，其中所述聚交酯聚合物是聚(DL-丙交酯)。13.根据权利要求11所述的支架，其中所述药物是选自由雷帕霉素、依维莫司和诺维莫司(novolimus)组成的组。14.根据权利要求11所述的支架，其中所述涂层的厚度是1至5微米。15.根据权利要求1至14任一项所述的支架，其中所述支柱宽度除以支柱厚度的宽高比是0.75至2。16.根据权利要求1至14任一项所述的支架，其中所述支柱宽度除以支柱厚度的宽高比是1.5至2。17.根据权利要求1至16任一项所述的支架，其中所述共混物的数均分子量(Mn)是大于60kDa。18.根据权利要求1至16任一项所述的支架，其中所述共混物的数均分子量(Mn)是70kDa至90kDa。19.根据权利要求1至18任一项所述的支架，其中所述支架是卷曲在递送气囊上，和所述支架的卷曲轮廓是小于0.05英寸。20.根据权利要求1至6任一项所述的支架，其中所述支架结构的结晶度是40％至45％。21.根据权利要求1至20任一项所述的支架，其中所述多个互连支柱包含通过连接元件连接在冠部的圆柱环。22.根据权利要求21所述的支架，其中与环进行连接的连接元件的数量是3。23.根据权利要求21所述的支架，其中在其中一个所述圆柱环上的冠部数量是6或7。24.一种支架，其包含：生物可再吸收聚合物支架结构，所述支架结构包含聚合物组合，所述聚合物组合包括聚交酯聚合物和聚己内酯，其中支架结构包括多个互连支柱，和所述支柱的厚度是小于120微米，其中所述聚合物组合的聚合物的数均分子量(Mn)是大于110kDa，和其中所述支架结构具有卷曲状态和展开状态，和当在37℃下在盐水或体液中由所述卷曲状态扩展到所述展开状态时，所述支架结构的径向强度是至少350mmHg。25.根据权利要求24所述的支架，其中所述聚合物组合包含PLA和PCL无规共聚物的无规共聚物，所述PLA和PCL无规共聚物的无规共聚物包含1摩尔％至5摩尔％的己...

【专利技术属性】
技术研发人员：马潇，玛丽·B·科苏特，詹姆斯·P·奥博豪泽，斯蒂芬·D·帕塞蒂，马尼施·格德，
申请(专利权)人：雅培心血管系统公司，
类型：发明
国别省市：美国,US