使用针对PD‑1和PD‑L1的拮抗剂与放射疗法的组合的癌症治疗方法技术

本申请提供一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括给予至少一个剂量的辐射疗法和至少一种PD‑1和/或PD‑L1拮抗剂，其中至少一种PD‑1和/或PD‑L1拮抗剂在与放射疗法剂量同一天或达且包括4天之后给予。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用针对PD-1和PD-L1的拮抗剂与放射疗法的组合的癌症治疗方法说明书序列表[000]本申请含有已以ASCII格式以电子方式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2015年6月16日创建的所述ASCII副本命名为B7H1-275WO1_SL.txt并且大小为103,313字节。领域用于癌症的治疗方法。背景放射疗法(RT)仍然是实体恶性肿瘤的管理中最重要的非手术治疗，其中所有癌症患者中的约50％-60％接受这种治疗。RT包括于治疗方案中减少疾病复发并且提高大多数常见癌症(1-3)中的总体存活率。虽然有效，但许多患者患有局部复发和转移性疾病。除了RT的直接细胞减少作用之外，出现的证据表明，抗肿瘤免疫应答的产生可以在该治疗的有效性中发挥重要作用(4，5)。RT可以导致肿瘤细胞上外钙网蛋白的表达以及若干损伤相关分子模式(DAMP)(包括高迁移率族匣1(HMGB1)和ATP)的释放，其可导致抗原呈递细胞(APC)的募集和活化以及肿瘤抗原特异性T细胞应答的引发(6-10)。尽管这种免疫逃逸频繁发生，但肿瘤复发仍然是接受RT的患者中的死亡率的主要原因(11)。免疫抑制的关键驱动物的鉴别和抑制可以增强抗肿瘤免疫应答，具有改善患者结果的潜力。因此迫切需要对治疗失败和更有效的RT组合方法的新见解。程序性死亡-1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)轴通过抑制T细胞功能并通过活化的T细胞的凋亡参与维持外周耐受性和调节急性炎症性应答(12，13)。除了结合PD-1，PD-L1还可以通过与CD80相互作用来抑制T细胞功能(14)。PD-L1的表达是可诱导的，并且被认为对局部炎性环境、特别是I型和II型干扰素(IFN)有反应(12、15、16)。虽然在大多数正常组织中几乎检测不到，但已在多种恶性肿瘤中描述了PD-L1的表达(在(17)中综述)。重要地是，使用PD-1抑或PD-L1靶向单克隆抗体(mAb)进行的最近临床研究已证明了在晚期疾病患者中的令人鼓舞的应答(18-21)。希望用于组合放射疗法与PD-1和/或PD-L1拮抗剂的给药策略对患有癌症的患者产生最大益处。概述根据描述，一种治疗患者中的癌症的方法包括a.给予至少一个剂量的放射疗法；并且b.给予至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂，其中至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂在与放射疗法剂量同一天或达且包括4天之后给予。在另一种模式中，该至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂是至少一种PD-1和/或PD-L1抗体或其功能部分。在一方面，该放射疗法是分割放射疗法。在一种模式中，该分割放射疗法包括从2至7个部分。在另一种模式中，该分割放射疗法包括5个部分。在一个实施例中，这些放射疗法部分在连续天数给予。在另一个实施例中，这些放射疗法部分在第1天、第2天、第3天、第4天、以及第5天给予。在一个实施例中，该放射疗法包括在5个部分中约10Gy。在一方面，该至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂在至少第1天和/或在第5天给予。在一种模式中，多次给予该至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂。例如，该至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂可一周3次给予。在一个实施例中，该抗PD-1和/或PD-L1抗体或其功能部分是MEDI4736。在另一个实施例中，该抗PD-1和/或抗PD-L1抗体或其功能部分是潘布陆利珠单抗(pembrolizumab)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、BMS-936558、AMP-224或MPDL3280A。在一方面，该癌症是黑色素瘤、结肠直肠癌或乳腺癌。在另一方面，进行多于一个治疗周期。在另一方面，进行从2-8个治疗周期。在一种模式中，治疗周期是每周一次或每隔一周一次。另外的目的和优点将在随后的描述中部分阐述，并且部分目的和优点在描述中将是显而易见的，或可通过实践来领会。这些目的和优点将通过附加权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应了解，上文的一般描述与下文的详细描述均只是例示性和解释性的，而并非为权利要求的限制。并入并构成本说明书的一部分的附图示出了一个(若干个)实施例，并与说明书一起用于解释在此描述的原理。附图简要说明图1A-图1F示出阻断PD-1/PD-L1轴加强分割放射疗法的活性。A和B，在用约10Gy(2Gy的5个每日部分)治疗之后第1天、第3天或第7天从肿瘤分离的CT26细胞上PD-L1表达的中值荧光强度(A)和代表性直方图(B)。C和D，携带CT26肿瘤的小鼠接受单独的抑或与以10mg/kg每周三次给药持续达3周的αPD-1(C)抑或αPD-L1(D)mAb组合的以2Gy的5个每日部分递送的约10GyRT。E，接受单独的抑或与αPD-L1mAb组合的以4Gy的5个每日部分递送的20GyRT的携带4T1肿瘤的小鼠中在疗法开始后10天的肿瘤体积。F，携带4434肿瘤的小鼠接受单独的抑或与αPD-L1mAb组合的以2Gy的5个每日部分递送的约10GyRT。实验组包括至少7只小鼠并且代表至少2个独立实验。A、E和F示出平均值±SEM。*，P＜0.05，**，P＜0.01，曼-惠特尼检验(Mann-Whitneytest)。C和D，*表示与对照小鼠相比较时的显著性。+表示与单一疗法相比较时的显著性。***/+++，P＜0.001，对数秩(曼特尔-考克斯(Mantel-Cox))检验。图2A-图2C展示分割RT和αPD-L1mAb组合的治疗活性依赖于CD8+T-淋巴细胞的活性。A，在使用2Gy的5个部分和αPD-L1mAb的组合疗法治疗当天、之后7天和11天的肿瘤体积。将免疫细胞亚群(CD8、CD4抑或NK细胞)在治疗之前消减1天，其中消减维持持续2周。***，P＞0.001，*，P＞0.01，*，P＞0.05，曼-惠特尼检验。B，存活曲线。***/+++，P＜0.001，对数秩(曼特尔-考克斯(Mantel-Cox))检验。数据代表10只小鼠/组。C，表示证实免疫细胞亚群的消减的外周血的密度图。图3A-图3C示出分割RT和αPD-L1mAb组合产生保护性免疫记忆。A，在用5×105个CT26细胞双侧再激发之后LTS小鼠的存活曲线。*相较于对照小鼠P＜0.05(对数秩；曼特尔-考克斯检验)。B，表示从用RT和αPD-L1mAb初始治疗的肿瘤初试或LTS小鼠分离的CD8+T细胞的IFNγ产生的点印迹。C，在与H2-Ld限制肽(AH1(SPSYVYHQF)(SEQIDNO：91)；定义的CT26肿瘤相关抗原或β-半乳糖苷酶(TPHPARIGL)(SEQIDNO：92)；原核来源的对照肽)或50Gy照射的CT26细胞一起共培养5天、接着用50Gy照射的CT26细胞引发之后，从用RT和αPD-L1mAb初始治疗的肿瘤初试或LTS小鼠分离的IFNγ+CD8+T细胞的频率。*P＜0.05(曼-惠特尼检验)。数据代表2个独立实验。图4A-图4C示出分割RT增加体内肿瘤细胞PD-L1表达并且依赖于CD8+T细胞。A，在体外用RT(2.5-10Gy)治疗之后CT26细胞上PD-L1的表达。B和C，在接受2Gy的5个每日部分中约10Gy与CD8、CD4或NK细胞消减抗体的组合之后3天从肿瘤分离的CT26细胞(作为CD45-细胞门控的)上PD-L1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括a.给予至少一个剂量的放射疗法；以及b.给予至少一种PD‑1和/或PD‑L1拮抗剂，其中至少一种PD‑1和/或PD‑L1拮抗剂在与放射疗法剂量同一天或达且包括4天之后给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.17 US 62/0131571.一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括a.给予至少一个剂量的放射疗法；以及b.给予至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂，其中至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂在与放射疗法剂量同一天或达且包括4天之后给予。2.如权利要求1所述的方法，其中该至少一种PD-1和/或PD-L1拮抗剂是至少一种PD-1和/或PD-L1抗体或其功能部分。3.如权利要求1所述的方法，其中该放射疗法剂量是约70Gy或更低。4.如权利要求3所述的方法，其中该放射疗法剂量是约50Gy或更低。5.如权利要求4所述的方法，其中该放射疗法是分割放射疗法。6.如权利要求5所述的方法，其中该分割放射疗法包括从2至7个部分。7.如权利要求6所述的方法，其中该分割放射疗法包括5个部分。8.如权利要求7所述的方法，其中这些放射疗法部分是在连续天数给予的。9.如权利要求8所述的方法，其中这些放射疗法部分是在第1天、第2天、第3天、第4天、以及第5天给予的。10.如权利要求9所...

【专利技术属性】
技术研发人员：S多韦迪，T伊利德奇，R斯图尔特，M莫罗，R威尔金森，E潘，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB