利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗哺乳动物中淋巴瘤的方法，包括以下步骤：向患者施用药学可接受的量的化合物，该化合物为式(1)的噻吩并三唑并二氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
本公开描述了利用噻吩并三唑并二氮杂化合物治疗淋巴瘤的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，并且可以固体分散体的形式提供。特别地，本公开描述了利用噻吩并三唑并二氮杂化合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述化合物具有改善的溶解度和生物利用度，并且可以固体分散体的形式提供。
技术介绍
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤，占所有病例的30％至40％。尽管治愈率有重大改善，但大量的DLBCL患者缺乏治疗选择。组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA(包括微RNA(miRNA))表达水平的异常变化导致DLBCL发病机制并且代表潜在的治疗靶标。化合物(1-1)靶向溴结构域和超末端结构(BET)蛋白，它们是有助于基因转录的表观遗传学识别蛋白(epigeneticreader)。已经在血液和实体肿瘤模型中显示出其临床前活性，并且在正在进行的肿瘤学I期研究中获得有前景的早期结果。然而，到目前为止，还没有关于BET溴结构域抑制对miRNA调节的全基因组效果的数据。下文所述的式(1)的化合物已经显示出可抑制乙酰化的组蛋白H4与包含串联的溴结构域(BRD)的转录调节子家族(称为BET(溴结构域和超末端)蛋白，包括BRD2、BRD3和BRD4)的结合。参见美国专利申请公开No.2010/0286127A1，其全文以引用的方式并入本文。Denis，G.V.在文献“Bromodomaincoactivatorsincancer，obesity，type2diabetes，andinflammation，”DiscovMed2010；10：489-499(该文献的全部内容以引用方式并入本文)中报道了如下内容：BET蛋白作为增殖和分化的主要的表观遗传调节子而出现，并且还与倾向于血脂异常或脂肪生成不当调节、心血管病和2型糖尿病的升高的炎症性质和风险、以及自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的易感性增加有关。因此，式(1)所示的化合物可以用于治疗多种癌症、心血管疾病、2型糖尿病和自体免疫失调(例如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)。
技术实现思路
在一些实施方案中，本公开提供了利用本文所述的组合物治疗淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，本公开提供了利用本文所述的组合物治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，活化B细胞(ABC)亚型DLBCL或生发中心B细胞样(GCB)亚型DLBCL)的方法。在一些实施方案中，本公开提供了治疗哺乳动物中淋巴瘤的方法，其包括：向需要的患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗DLBCL(例如，活化B细胞(ABC)亚型DLBCL(“ABC-DLBCL”)或生发中心B细胞样(GCB)亚型DLBCL“GCB-DLBC”)的方法，其包括：向需要的患者施用药学可接受的量的组合物，该组合物包含根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗淋巴瘤的式(1)、特别是式(1A)的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗DLBCL(例如，ABC-DLBCL或GBC-DLBCL)的式(1)、特别是式(1A)的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物的固体分散体治疗淋巴瘤的应用。在一些实施方案中，本公开提供了根据本文第III、IV、V和VI部分所描述的任意组合物的固体分散体用于治疗DLBCL(例如，ABC-DLBCL或GBC-DLBCL)的应用。在一些实施方案中，本公开提供了利用式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物、或其药学可接受的盐或水合物或溶剂合物治疗DLBCL(例如，ABC-DLBCL或GBC-DLBCL)的方法，其中：R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为：卤素原子，任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、或氰基取代的苯基，-NR5-(CH2)m-R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基，或-NR7-CO-(CH2)n-R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为：-(CH2)a-CO-NH-R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基，具有1至4个碳的羟烷基，具有1至4个碳的烷氧基，或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基，或-(CH2)b-COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基。在一些实施方案中，DLBCL选自由活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)和生发B细胞DLBCL(GBC-DLBCL)所构成的组。在一些这样的实施方案中，当暴露于式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物时，DLBCL的细胞表现出降低的微RNA水平，该微RNA选自由miR-92a-1-5p、miR-21-3p或其组合所构成的组。在一些其他这样的实施方案中，当暴露于式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物时，DLBCL细胞表现出增加的微RNAmiR-96-5p水平。在一些实施方案中，式(I)选自式(IA)、其药学可接受的盐或水合物：其中，X为卤素，R1为C1-C4烷基，R2为C1-C4烷基，a为1至4的整数，R3为C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、任选地具有如式(1)中R9所限定的取代基的苯基、或任选地具有如式(1)中R9所限定的取代基的杂芳基。在一个这样的实施方案中，将噻吩并三唑并二氮杂化合物配制成含有无定形的噻吩并三唑并二氮杂化合物和药学可接受的聚合物的固体分散体。在一个实施方案中，式(1)选自由以下化合物构成的组：(i)(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并-[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺或其二水合物；(ii)(S)-{4-(3′-氰基联苯-4-基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；(iii)(S)-{2，3，9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基)-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯；以及(iv)(S)-{2，3，9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰基氨基)苯基]-6H-噻吩并[3，2-f-][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基}乙酸甲酯。在一个实施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基]-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物。在一个实施方案中，式(1)所示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-[4-(4-氯代苯基)-2，3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗哺乳动物中弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包括以下步骤：向患者施用药学可接受的量的化合物，所述化合物为式(1)的噻吩并三唑并二氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.19 US 62/039,072;2014.12.02 US 62/086,6091.一种治疗哺乳动物中弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包括以下步骤：向患者施用药学可接受的量的化合物，所述化合物为式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物，或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物：其中R1为具有1至4个碳的烷基；R2为氢原子、卤素原子、或任选地被卤素原子或羟基取代的具有1至4个碳的烷基；R3为卤素原子；任选地被卤素原子、具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基或氰基取代的苯基；-NR5-(CH2)m-R6，其中R5为氢原子、或具有1至4个碳的烷基，m为0至4的整数，并且R6为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；或-NR7-CO-(CH2)n-R8，其中R7为氢原子或具有1至4个碳的烷基，n为0至2的整数，并且R8为任选地被卤素原子取代的苯基或吡啶基；并且R4为-(CH2)a-CO--NH-R9，其中a为1至4的整数，并且R9为具有1至4个碳的烷基；具有1至4个碳的羟烷基；具有1至4个碳的烷氧基；或任选地被具有1至4个碳的烷基、具有1至4个碳的烷氧基、氨基或羟基取代的苯基或吡啶基；或-(CH2)b-COOR10，其中b为1至4的整数，并且R10为具有1至4个碳的烷基，其中所述DLBCL选自由活化B细胞DLBCL(ABC-DLBCL)和生发B细胞DLBCL(GBC-DLBCL)所构成的组中。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法是治疗哺乳动物中DLBCL的方法。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中当暴露于式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物时，DLBCL的细胞表现出降低的微RNA水平，所述微RNA选自由miR-92a-1-5p、miR-21-3p或其组合所构成的组中。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中当暴露于式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物时，DLBCL的细胞表现出增加的微RNAmiR-96-5p水平。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，还包括施用其他治疗剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述其他治疗剂是m-TOR抑制剂。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述其他治疗剂是BTK抑制剂。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述其他治疗剂是DNA甲基转移酶抑制剂。9.根据权利要求5所述的方法，其中所述其他治疗剂是免疫调节剂。10.根据权利要求5所述的方法，其中所述其它治疗剂是DNA烷化剂。11.根据权利要求5所述的方法，其中所述其它治疗剂是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺二水合物。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中由式(1)表示的噻吩并三唑并二氮杂化合物为(S)-2-(4-(4-氯代苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂-6-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述噻吩并三唑并二氮杂化合物被形成为固体分散体。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述固体分散体含有无定形的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物或其药学可接受的盐、或其水合物；以及药学可接受的聚合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药学可接受的聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，其中噻吩并三唑并二氮杂化合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的重量比为1∶3至1∶1。17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述固体分散体展示出基本不存在与结晶的式(1)的噻吩并三唑并二氮杂化合物有关的衍射线的X射线粉末衍射图案。18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述固体分散体展示出约130℃至约140℃的单一的玻璃化转变温度(Tg)拐点。19.根据权利要求14至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗切斯科·贝尔托尼，
申请(专利权)人：翁科埃斯克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH