包含辛波莫德和拉喹莫德的用于治疗多发性硬化症的组合制造技术

本发明专利技术涉及包含辛波莫德和拉喹莫德的组合和药物组合物，以及所述组合和/或组合物用于治疗多发性硬化症、尤其是继发进展型多发性硬化症的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含辛波莫德和拉喹莫德的用于治疗多发性硬化症的组合
本专利技术涉及包含辛波莫德和拉喹莫德的组合和药物组合物，还涉及所述组合和/或组合物作为用于治疗多发性硬化症的药物的应用。技术背景多发性硬化症：复发和进展型多发性硬化症(MS)是一种在全世界影响超过一百万人的神经疾病。它是在年轻和中年人中导致神经失能的最常见原因，并对患者及其家属、朋友和健康护理机构造成重大的生理、心理、社会和财政影响。普遍认为，MS起初由可能因感染触发并叠加遗传倾向性的一些自身免疫过程引起。它是一种损伤中枢神经系统(CNS)的髓磷脂的慢性炎症。MS发病机理的特征是来自循环系统的指向髓磷脂抗原的淋巴细胞(即自身反应性T细胞)浸润到CNS中。除了MS中的炎性时期以外，还在病程早期出现轴突损失并会随时间扩大，导致随后发生进展性、永久性、神经损伤，并常常导致严重失能。与该疾病相关的症状包括疲劳、强直、运动失调、虚弱、膀胱和肠扰动、性机能障碍、疼痛、震颤、发作表现、视觉损伤、心理问题和认知机能障碍。在“多发性硬化症治疗学(MultipleSclerosisTherapeutics)”(Duntiz编，RudickandGoodkin，伦敦：Taylor&Francis，1999)中描述了各种MS疾病阶段和/或种类。其中，复发缓解型多发性硬化症(RRMS)是初始诊断时的最常见类型。在诊断时，MS患者的80-90％为RRMS。这种类型的MS的特征是神经症状的反复复发即急性发作和随后的恢复期间(缓解)。约80％的RRMS的患者中会在发病约19年后从这种类型发展成继发进展型多发性硬化症(SPMS)。当患者已发展成SPMS时，病程的进展伴有或不伴有复发，这些复发之间有轻微缓解或无缓解，其症状特征是失能的持续恶化，且与复发(若存在)无关。指示向SPMS转变的症状包括虚弱和不协调的稳定增加；僵硬紧绷的腿部肌肉；肠和膀胱问题；更多疲劳、抑郁和思维问题。一般来说，炎性浸润的数量减少，同时神经退化成为SPMS的更突出特点。但是最近发现，脑发炎不仅出现在RRMS患者中、而且也出现在SPMS患者中。而且，在SPMS患者中可发现脑脊膜的炎症。这些免疫聚集体是T细胞和B细胞丰富的结构。与这些结构相邻的皮质组织显示显著增加的病理(Serafini等，2004)。已经发现脑脊膜中的炎性程度与神经退化的量相关；而且据报告这些结构只出现在SPMS患者中——在RRMS或PPMS患者中没有观察到(Magliozzi等，2007)。具有死后解剖鉴别的CNS聚集体的SPMS患者为早发病、更快转向进展型MS并且快速死亡(Howell等，2011)。因此，至少在一些患者中，炎症似乎驱动组织退化。虽然RRMS是不可预测的，但明显发病、随后恢复的模式通常是一致的。对于SPMS，复发往往较不明显，并且(取决于许多因素)较少出现复发或根本不出现复发。但是，当SPMS患者的确出现复发时，他们的恢复通常不如RRMS患者完全。虽然已知有若干药物用于治疗RRMS，但一般来说SPMS更难治疗。用于MS的市售单一疗法目前已有一些经批准用于复发型MS(RMS)的疾病减缓药物。这些药物包括非口服药物干扰素β1-a(如)，干扰素β1-b醋酸格拉替雷米托蒽醌那他珠单抗和阿仑单抗和口服药物芬戈莫德特立氟胺和富马酸二甲酯这些药物中的大多数被认为可用作免疫调节剂。米托蒽醌和那他珠单抗被认为可用作免疫抑制剂。但是每种药物的作用机理只有部分阐明。其他治疗途径包括症状治疗(指用于改善因疾病引起的症状的所有疗法)和用皮质类固醇治疗急性复发。虽然类固醇不影响MS随时间的进程，但能使一些对象的发病持续时间缩短和严重性减轻。正在开发的MS单一疗法示例辛波莫德辛波莫德属于被称为1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂的药物种类。所述种类的另一成员是芬戈莫德其已销售用于治疗RRMS。辛波莫德已进行二期试验(phaseIItrial)，以0.25毫克、0.5毫克、1.25毫克、2毫克和10毫克剂量口服给药治疗RRMS(即BOLD试验)时，显示剂量依赖性功效。已知S1P受体调节剂会阻断白细胞从淋巴结迁移到外周血中的能力。它会把淋巴细胞隔绝在淋巴结中，防止它们移动到中枢神经系统中用于多发性硬化症中的自身免疫反应。但是，辛波莫德跨越血脑屏障并还能对CNS中的细胞产生直接有益影响。据报告，S1P受体调节剂会刺激胶质细胞和前体细胞在受伤之后的修复过程(AlejandroHorga等，ExpertRevNeurother8(5)，699-714，2008)从而形成治疗SPMS的功效基础。拉喹莫德已提出将拉喹莫德用作治疗RRMS的口服制剂。经两项三期试验测试，在24个月的周期内以0.6毫克剂量每天一次口服给药时，其显示治疗RRMS的功效(即BRAVO试验和ALLEGRO试验)。在例如US6077851中描述了拉喹莫德及其钠盐形式。拉喹莫德的作用机理尚未完全理解。疾病减缓药物的组合疗法给予两种药物来治疗给定病症如MS导致产生许多潜在问题。两种药物之间的体内相互作用很复杂。任意单独药物的效果与其吸收、分布和排出相关。向人体引入两种药物时，每种药物都会影响另一种药物的吸收、分布和排出，并因此改变另一种药物的效果。例如，一种药物会抑制、激活或诱导参与另一种药物的排出的新陈代谢途径的酶的产生。在WO2013055907中，在RRMS动物模型(即小鼠C57BI/6种中的MOG-诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE))中测试了包含实验性药物拉喹莫德和市售药物芬戈莫德的组合。这种模型是用于测试药物作为治疗RRMS的预防剂的功效的现成模型。10毫克/千克拉喹莫德和0.3毫克/千克芬戈莫德的组合显示出预防疾病变严重的协同功效。但是在药物组合的其他示例中，观察到缺乏协同或甚至拮抗作用的现象，且有报告其他不利的副作用。已显示芬戈莫德和干扰素的组合给药会消除芬戈莫德或干扰素任一疗法的临床效果(Brod等，AnnalsofNeurology，47，127-131，2000)。在另一个实验中，报告了在与干扰素β的组合疗法中加入强的松会拮抗其正调节剂效果(Salama等，MultipleSclerosis，9，28-31，2003)。在一个实例中，观察到那他珠单抗和干扰素β1-a的组合会增加预料之外的副作用的风险(Rudick等，NewEnglandJournalofMedicine，354，911-923，2006；Kleinschmidt-DeMasters，NewEnglandJournalofMedicine，353，369-379，2005；Langer-Gould，NewEnglandJournalofMedicine，353，369-379，2005)。因此，当给予两种药物治疗同一病症时，很难预测每种药物在对象体内对另一种药物的治疗作用是起到补充、还是没有影响、或是干扰。两种药物之间的相互作用不仅会影响每种药物的预期治疗作用，还会增加毒性代谢物的水平。这种相互作用还会增加或减轻每种药物的副作用。因此，给予两种药物治疗疾病时，难以预测每种药物的负面作用情况会产生何种改变。而且，难以准确地预测两种药物之间的相互作用的效果何时会显现。例如，药物之间的代谢相互作用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含辛波莫德和拉喹莫德的组合,用于治疗、预防或延迟继发进展型多发性硬化症的进展。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.16 US 62/064,5371.一种包含辛波莫德和拉喹莫德的组合,用于治疗、预防或延迟继发进展型多发性硬化症的进展。2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述组合中的拉喹莫德量为0.1-1.2毫克，且所述组合中的辛波莫德量为0.1-2.0毫克。3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述组合中的拉喹莫德量为0.2-0.5毫克，且所述组合中的辛波莫德量为0.5-1.5毫克。4.一种包含辛波莫德和拉喹莫德的组合，用作药物。5.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述组合中的拉喹莫德量为0.1-1.2毫克，且所述组合中的辛波莫德量为0.1-2.0毫克。6.如权利要求4所述的组合，其特征在于，所述组合中的拉喹莫德量为0.2-0.5毫克，且所述组合中的辛波莫德量为0.5-1.5毫克。7.一种包含辛波莫德和拉喹莫德的组合。8.如权利要求7所述的组合，其特征在于，所述组合中的拉喹莫德量为0.1-1.2毫克，且所述组合中的辛波莫德量为0.1-2.0毫克。9.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·史密斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH