用伊非曲班治疗心脏纤维化的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及治疗、预防和/或改善纤维化综合征(特别是心脏纤维化)的方法，其通过给药治疗有效量的伊非曲班或其药学上可接受的盐进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用伊非曲班治疗心脏纤维化的组合物和方法专利
本专利技术涉及血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)在治疗和/或预防哺乳动物(例如人)的纤维化中的用途，以及用于所述用途的药物组合物，其包含有效治疗和/或预防这些疾病的量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)。在某些实施方案中，所述纤维化是心脏纤维化。专利技术背景纤维化是在修复性或反应性过程中于器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。这可以为反应性的、良性的或为病理状态，并在生理学上发挥沉积结缔组织的作用，这可消除器官或组织的体系结构和功能。纤维化可用于描述纤维组织的过度沉积的病理学状态，以及在愈合中结缔组织沉积的过程。尽管纤维组织的形成是正常的，并且纤维组织是体内器官或组织的正常组分，但是由纤维化条件造成的瘢痕形成可能消除器官或组织的体系结构。例如，随着纤维化瘢痕组织替代被高血压损伤的心肌，心脏变得弹性更低且因而不太能完成它的工作。类似地，肺纤维化造成肺变僵硬并损害肺功能。纤维化生长可以增生和侵入健康的周围组织，甚至在原始损伤愈合以后也可以。在大多数情况下，纤维化是反应性过程，并且数种不同的因素可明显地调节导致组织纤维化的途径。这样的因素包括早期炎症应答、成纤维细胞细胞群体的局部增加、成纤维细胞的合成功能的调节以及胶原的生物合成和降解的改变的调节。其它因素包括附近组织的炎症或泛发的炎症性状态，伴有增加的循环介质。纤维化包括特征在于组织损伤后纤维化物质(例如细胞外基质)的异常和/或过量蓄积的病理学状况。纤维增生性疾病是与血管疾病(诸如心脏病、脑疾病和外周血管病)有关以及与影响肺系统、肾系统、眼、心脏系统、肝系统、消化系统和皮肤的多种慢性疾病中的器官衰竭有关的发病率和死亡率的原因。迄今为止，没有商购可得的有效治疗或预防纤维化疾病(特别是心脏纤维化)的疗法。大多数纤维化相关的病症的常规治疗经常涉及皮质类固醇(诸如泼尼松)和/或抑制身体的免疫系统的其它药物。当前治疗方案的目标是减少炎症和随后的瘢痕形成。对目前可用的治疗的应答是可变的，并且与这些治疗有关的毒性和副作用可为严重的。实际上，仅少数患者对单独的皮质类固醇有应答，并且经常将免疫抑制药物与皮质类固醇联合使用。右心室(RV)衰竭是肺动脉高压(PAH)中死亡的主要原因，并且是其它形式的肺性高血压的显著发病率和死亡率的来源。血栓烷和F2异前列烷(isprostane)(其均为血栓烷/前列腺素类(prostainoid)(TP)受体的激动剂)的产生在增加负荷压力的病理学状态(诸如肺动脉高压)中增加。已将前列环素/血栓烷平衡与应激下的心脏保护效果关联，其可能通过冠状动脉的支持。尽管阿司匹林治疗可以减少血栓烷和前列腺素的产生，但是它也会抑制有益的前列环素产生，并且对异前列烷形成没有作用。没有批准用于保留RV功能的疗法。F-系列和E-系列异前列烷在心力衰竭和PAH中增加，所述增加与疾病的严重性相关，并且可通过血栓烷/前列腺素类(TP)受体传递信号，其具有血管收缩至纤维化的效果。尽管治疗减轻肺动脉压，但RV功能的损失可进展。对慢性压力负荷过大的RV应答可以呈适应性形式和适应不良性形式，这经常决定临床结果。具有增加的蛋白合成的适应性心室肥大维持功能，而纤维化和心肌细胞肥大可造成心律失常和收缩功能障碍，并且适应不良性扩张与RV衰竭有关。因此，面对慢性负荷压力时促进适应性肥大的治疗策略可以保留心脏功能并改善结果。随慢性压力负荷过大发生的细胞肥大和心肌纤维化的发展也与增加的氧化性应激和脂质过氧化作用有关。15-F2t异前列烷(8-isoPGF2α或8-isoF)是氧化性应激的常见生物标志物，并且其水平随心室扩张而增加，并且与心力衰竭的严重性相关联。除了是生物标志物外，表明8-isoF和其它异前列烷可在心肌病中发挥直接作用。已知F-系列和E-系列异前列烷通过血栓烷/前列腺素类(TP)受体传递信号，其具有血管收缩至纤维化的效果。环式内过氧化物(PGH2)和血栓烷A2(TxA2)的环加氧酶(COX)产物也是TP受体的配体，并且TP受体活化有助于慢性高血压模型中的心脏肥大，并在Gh过表达小鼠中降低心脏功能。TP受体不仅发现于血小板和血管中，而且也发现于右心室中，在PAH患者中此处的受体密度增加。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供在哺乳动物(例如人)中预防和/或治疗纤维化和/或硬化的新方法。本专利技术的一个目的是提供用于预防和/或治疗和/或减弱哺乳动物(例如人)中的心脏纤维化的组合物和方法。本专利技术的另一个目的是提供用于减轻哺乳动物(例如人)中的心脏纤维化的效果的组合物和方法。现已出乎预料地发现，用治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)治疗哺乳动物可预防或减弱心脏纤维化和相关的后遗症。在某些实施方案中，在从炎症和纤维化至功能性生理性肥大的压力负荷过大的情况下，给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)可预防或减弱心肌病和心力衰竭。根据以上目的，本专利技术提供预防、逆转、改善或治疗纤维化的方法，其通过向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班或其药学上可接受的盐(例如伊非曲班钠))来进行。根据以上目的，本专利技术提供预防、逆转、改善或治疗心脏纤维化的方法，其通过向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)来进行。在某些实施方案中，本专利技术涉及治疗和/或改善患者中的纤维化疾病或病况(特别是心脏纤维化)的方法，其包括向需要其的患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂，以提供约0.1ng/ml至约100,000ng/ml的血栓烷A2受体拮抗剂(和/或它的活性代谢物)的期望血浆浓度。在某些实施方案中，所述治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂提供约0.1ng/ml至约10,000ng/ml的血栓烷A2受体拮抗剂的期望血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是在稳态时的血浆浓度。在一些实施方案中，上述血浆浓度是最大血浆浓度(Cmax)。在某些优选的实施方案中，所述血栓烷A2受体拮抗剂是伊非曲班或其药学上可接受的盐，例如伊非曲班钠。本专利技术还涉及向经历肺动脉高压的人患者提供心脏保护效果的方法，其通过给药如本文中所述的血栓烷A2受体拮抗剂来进行。本专利技术进一步涉及改善人患者中右心对负荷应激的适应的方法，其通过给药如本文中所述的血栓烷A2受体拮抗剂来进行。在某些实施方案中，所述血栓烷A2受体拮抗剂包含治疗有效量的[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(伊非曲班)及其药学上可接受的盐。本专利技术进一步涉及治疗需要其治疗的哺乳动物中的心脏纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(伊非曲班)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血栓烷A2受体拮抗剂包括治疗有效量的[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸单钠盐(伊非曲班钠)。在某些优选的实施方案中，所述治疗有效量的伊非曲班降低本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗需要其治疗的哺乳动物的心脏纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 US 61/994,436;2014.10.06 US 62/060,198;1.治疗需要其治疗的哺乳动物的心脏纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人患者。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是[1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸(伊非曲班)或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量的伊非曲班降低所述哺乳动物中纤维化组织的形成速率。5.根据权利要求3所述的方法，其中将所述伊非曲班以有效提供约1ng/ml至约10,000ng/ml的伊非曲班的血浆浓度的量给药。6.根据权利要求3所述的方法，其中将所述血栓烷A2受体拮抗剂以有效提供约1ng/ml至约100,000ng/ml的血浆浓度的量给药。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗有效量是约10mg/天至约1000mg/天。8.根据权利要求7所述的方法，其中将所述伊非曲班口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、含服给药、胃肠外给药或透皮给药。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗有效量的伊非曲班减慢所述人患者中的心肌纤维化的进展。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗有效量的伊非曲班改善所述人患者的运动能力。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗有效量的伊非曲班减少所述人患者中...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴浦利夫，B·沃斯，J·韦斯特，E·卡里尔，
申请(专利权)人：坎伯兰医药品股份有限公司，L·巴浦利夫，B·沃斯，J·韦斯特，E·卡里尔，
类型：发明
国别省市：美国,US