包含多肽和/或蛋白质的固体块的药物组合物和该固体块的制备方法技术

本发明专利技术的实施方案提供了包含一种或多种药物如蛋白质或多肽的成形块以及用于形成此类成形块的方法。一个实施方案提供了包含在哺乳动物体内具有生物活性的药物如蛋白质或多肽的成形块。该成形块通过对包含该药物的前体材料的压缩而形成，其中该块中生物活性药物的量保持在最低水平以上。可并入成形块中的药物可包括一种或多种葡萄糖调节蛋白质，如胰岛素、肠降血糖素；和免疫球蛋白，如TNF抑制抗体或白细胞介素中和抗体。该成形块的实施方案可以并入将插入肠壁中的组织穿透部件中，从而允许口服递送否则将会在肠道中降解的蛋白质和肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含多肽和/或蛋白质的固体块的药物组合物和该固体块的制备方法相关申请的交叉引用本申请要求以下各项申请的优先权：提交于2014年5月15日、题为“PharmaceuticalCompositionsAndMethodsForFabricationOfSolidMassesComprisingPolypeptidesAnd/OrProteins”的美国临时专利申请序列号61/993,907；提交于2015年5月1日、题为“PharmaceuticalCompositionsAndMethodsForFabricationofSolidMassesComprisingPolypeptidesAnd/OrProteins”的美国临时专利申请序列号62/156,105；和提交于2015年5月8日、题为Anti-InterleukinAntibodyPreparationsForDeliveryIntoALumenOfTheIntestinalTractUsingASwallowableDrugDeliveryDevice的美国临时专利申请序列号62/159,134，所有这些均通过引用完全并入本文用于所有目的。
本文所述的实施方案涉及包含含有蛋白质和多肽的固体块的药物组合物和该药物组合物的制备方法。更具体地，本文所述的实施方案涉及包含固体成形块(shapedmass)的药物组合物和该药物组合物的制备方法，该固体成形块包含具有生物活性的蛋白质和/或多肽，其中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在固体块成型后得以保持。
技术介绍
虽然近年来已越来越多地开发了用于治疗多种疾病的新药物，但由于包括蛋白质、抗体和肽在内的许多药物无法容易地形成用于口服或其它递送形式的固体形状和/或封装而给予，所以它们的应用受限。在该领域中的一个挑战是，由于制造过程中蛋白质结构的破坏，将包含蛋白质、肽或抗体的药物制成片剂或其它固体形式的过程可导致药物生物活性的损失。这是由于许多蛋白质都具有限定其生物活性的复杂内部结构。蛋白质和/或多肽的结构的破坏可以导致其失活或其生物活性的显著下降。此类破坏可以由制造过程如模塑、压缩、碾磨、研磨或封装或其它相关过程引起。所需要的是这样一种方法，其用于使诸如蛋白质、抗体和肽等生物活性化合物形成固体或半固体形状，以便以口服或其它形式递送至人或其它哺乳动物，而该化合物的生物活性没有显著损失。
技术实现思路
本专利技术的各种实施方案提供了包含含有一种或多种药物的固体成形块的药物组合物和制备该成形块的方法。该药物可包括一种或多种多肽或蛋白质，如各种免疫球蛋白。许多实施方案提供了用于形成包含一种或多种蛋白质或多肽的固体成形块的方法，其中该成形块通过前体材料的成形而形成，并且其中该成形块中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在成型后得以保持。在许多实施方案中，通过对所述前体材料的压缩进行成形，其中选择压缩力以使所述蛋白质或多肽的生物活性的下降最小化。也考虑其它成形方法。通常，所述前体材料将包含含有所述药物和一种或多种赋形剂的粉末混合物。所述前体材料还可包含液体、浆料或糊剂。所述赋形剂可包括润滑剂、粘合剂、填充剂等的一种或多种。所述成形块可以是片剂、微片、丸剂或弹丸(slug)形状的形式。根据一个或多个实施方案，利用成型工艺的实施方案制备的成形块可以具有另一性质，诸如与所述蛋白质或肽的生物活性的最低水平相关的(用来配制所述成形块的粉末的)密度或颗粒晶粒大小。此外，该相关性质可在给定的一批成形块内以及在批与批之间一致地维持在选定的范围内。本文所述的固体块的实施方案可以被配置成与将要通过用于待治疗病症的任何合适的给药途径而施用的任何适宜的药物递送系统联合使用。此类给药途径可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外、静脉内、肌肉内、心室内、心脏内。例如，根据一个实施方案，含有胰岛素的微片可以口服并被递送至小肠中，该药物在小肠中被递送至小肠壁中，该片剂在此处溶解以将药物释放至血流中。在另一个实施方案中，可以注射或以其它方式皮下(例如肌肉内)放置含有胰岛素的微片，该微片在此处溶解以将胰岛素释放至血流中。在一个方面，本专利技术提供了包含固体成形块的药物组合物，该固体成形块含有在哺乳动物体内具有生物活性的药物或其它治疗剂，其中该药物的至少一部分生物活性在由前体材料如粉末成型后得以保持。该生物活性可与成型后药物的结构完整性相关(例如通过将生物活性测定与化学测定相关联)，使得在组成水平上，该药物的所选百分比相对于前体材料中该药物的百分比(例如，基于重量)在成型后得以保持。通常，所述形状将通过压缩工艺(例如压缩模塑)形成，但也考虑其它工艺，诸如非压缩模塑。所述药物可包括蛋白质、肽或抗体，其中所述成形块中该药物的生物活性为压缩前该药物的生物活性的至少70％，更优选为压缩前该药物的生物活性的至少90％，还更优选为至少95％。这些数字也可对应于保留在所述成形块中的所述药物相对于所述前体材料中的所述药物的重量百分比(例如，通过将生物活性测定与针对如上所述重量组成的化学测定相关联)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述成形块可以具有在约1.00至1.15mg/mm3范围内的密度，并且在更优选的实施方案中，该范围为1.02至1.06mg/mm3。所述形状通常将包括丸粒(pellet)形状，但也可以具有片剂、圆锥形、圆柱形、立方体、球形或其它类似形状。根据各种实施方案，除了所述药物和其它赋形剂之外，所述成形块还可以由生物可降解材料形成，该生物可降解材料被配置成在肠如小肠的壁中(或另一组织部位，例如肌肉内部位)溶解或以其它方式降解，以便将所述药物释放至肠壁中，该药物在此处扩散或以其它方式被输送至肠壁的毛细血管床中，随后由循环系统运送至全身各处。所述成形块可插入或以其它方式并入结构中，诸如由这样的生物可降解材料制成的组织穿透部件。该组织穿透部件被配置成通过在该组织穿透部件上施加力而使其穿透并插入小肠(或胃肠道中的其它腔)壁中。适宜的生物可降解材料包括各种糖如麦芽糖和蔗糖，各种乳酸聚合物如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸乳酸(PGLA)，各种聚乙烯，各种纤维素如HPMC(羟丙基甲基纤维素)，PVOH(聚乙烯醇)，硅橡胶，以及本领域已知的其它生物可降解聚合物。可以选择所述可降解聚合物和成形块的材料以及其它性质，以在肠壁中产生可选择的降解速率。根据一个或多个实施方案，可以选择降解速率以获得各种药代动力学参数，如tmax、Cmax、t1/2等。在一个或多个具体实施方案中，可以选择所述成形块的材料性质，从而使所述成形块在肠壁内降解，以使所选药物达到Cmax所需的时间段短于该药物的血管外注射剂量达到Cmax所需的时间段。在一个实施方案中，所述成形块中的药物包括用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的葡萄糖调节蛋白质如胰岛素。该胰岛素可从任何适宜的来源获得(例如人胰岛素和/或使用重组DNA方法产生的胰岛素)。在另一个应用中，所述药物包括葡萄糖调节蛋白质，诸如用于治疗葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素(例如艾塞那肽)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述压缩或其它模塑过程被配置成保持胰岛素或肠降血糖素或其它葡萄糖调节蛋白质的生物活性，以便能够允许该药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含在哺乳动物体内具有生物活性的蛋白质或多肽的成形块，该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性蛋白质或多肽的量为所述前体材料中生物活性蛋白质或多肽的量的至少约80％，该成形块具有在约0.8mg/mm

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 US 61/993,907;2015.05.01 US 62/156,105;1.一种包含在哺乳动物体内具有生物活性的蛋白质或多肽的成形块，该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性蛋白质或多肽的量为所述前体材料中生物活性蛋白质或多肽的量的至少约80％，该成形块具有在约0.8mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内的密度。2.根据权利要求1所述的成形块，其中所述密度在约1.0mg/mm3至约1.01mg/mm3的范围内。3.根据权利要求1所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。4.根据权利要求1所述的成形块，其中所述压缩在模具或夹具中进行。5.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的粉末的压缩而形成。6.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块通过对包含所述蛋白质或多肽的浆料的压缩而形成。7.根据权利要求1所述的成形块，其中所述蛋白质或多肽包括免疫球蛋白。8.根据权利要求7所述的成形块，所述免疫球蛋白包括抗体。9.根据权利要求1所述的成形块，生物活性包括对抗原的亲和性。10.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块具有丸粒或圆柱形形状。11.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块具有片剂形状。12.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块具有组织穿透形状。13.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块被配置成在小肠壁中分解以释放所述蛋白质或多肽。14.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块包含药用赋形剂。15.根据权利要求14所述的成形块，其中所述药用赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。16.根据权利要求1所述的成形块，当储存该成形块时，所述蛋白质或多肽的生物活性维持至少约6个月的时间。17.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块包含胰岛素。18.根据权利要求17所述的成形块，其中该成形块包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。19.根据权利要求1所述的成形块，其中所述蛋白质或多肽包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素。20.根据权利要求19所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。21.根据权利要求20所述的成形块，其中该成形块包含约1至5mg的艾塞那肽。22.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块包含TNF抑制抗体。23.根据权利要求22所述的成形块，其中所述TNF抑制抗体包括阿达木单抗。24.根据权利要求23所述的成形块，其中该成形块包含约1至4mg的阿达木单抗。25.根据权利要求1所述的成形块，其中该成形块包含白细胞介素中和抗体(AI-抗体)。26.根据权利要求25所述的成形块，其中所述AI-抗体包括针对细胞因子的白细胞介素-17家族的成员的抗体。27.根据权利要求26所述的成形块，其中所述AI-抗体是苏金单抗。28.根据权利要求26所述的成形块，其中所述AI-抗体是Ixekizumab。29.根据权利要求26所述的成形块，其中所述AI-抗体是brodalumab。30.根据权利要求26-29中任一项所述的成形块，其中该成形块中AI-抗体的剂量在约1至5mg的范围内。31.一种包含胰岛素的成形块，该成形块通过对包含胰岛素的前体材料的压缩而形成，其中该成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约80％，该成形块具有在约0.9mg/mm3至约1.13mg/mm3范围内的密度。32.根据权利要求31所述的成形块，其中所述密度在约0.98mg/mm3至约1.10mg/mm3的范围内。33.根据权利要求31所述的成形块，其中该成形块中生物活性胰岛素的量为所述前体材料中生物活性胰岛素的量的至少约95％。34.根据权利要求31所述的成形块，其中该成形块包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。35.根据权利要求31所述的成形块，其中所述胰岛素包括人胰岛素。36...

【专利技术属性】
技术研发人员：默西迪丝·莫拉莱斯，米尔·伊姆兰，瑞德黑卡·科鲁波鲁，米尔·哈什姆，
申请(专利权)人：拉尼医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US