用于增加哺乳动物中铁摄取量的组合物和方法技术

已经制备出包含铁和变性蛋白质的组合物，其能够增加受试者中的血清铁和其他二价金属阳离子。例如，已经制备出可食用的微珠，其包含捕获在蛋白质基质中的铁，所述微珠提供了胃保护作用，并相对于之前已知的用于向受试者递送铁的媒介物，改善了铁生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增加哺乳动物中铁摄取量的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月13日提交的美国临时申请第62/146,897号和2014年9月15日提交的GB专利申请第1416293.7号的优先权，其内容通过援引并入本文。
本专利技术涉及适合向哺乳动物递送铁的组合物。专利技术背景口服铁通常在哺乳动物中吸收差且耐受性差，且根据世界卫生组织(WHO)，在发达国家和发展中国家中，缺铁症影响超过20亿人。这会对认知功能、氧运输、代谢和免疫功能产生不良反应。铁主要是以亚铁(Fe2+)离子的形式经口补充，其通过二价金属转运蛋白1(DMT-1)响应于身体需要被主动吸收,但是具有差的口服生物利用度和耐受性。三价铁(Fe3+)通常从胃肠道角度更好地耐受，但是趋向具有比亚铁更差的生物利用度。硫酸亚铁继续作为WHO推荐的用于经口给药的铁的优选形式。有和没有铁的延迟释放和/或胃保护制剂(例如肠包衣)已经上市，但是本领域技术人员长久以来承认其具有更低的生物利用度并因此不被推荐。参见例如，WalkerS.,等人,"Bioavailabilityofironinoralferroussulfatepreparationsinhealthyvolunteers,"CanadianMedicalAssociationJournal1989；(141):543-547。用于补充的目前的口服铁形式具有明显局限性，这有助于解释缺铁症的高发生率，其是流行于发展中国家和发达国家的唯一的营养缺乏症。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方式是包含铁和包含变性蛋白质的载体的组合物，其中所述组合物在pH1.6的模拟胃液中经1个小时的过程释放作为亚铁的小于70％或小于50wt％的总铁含量，且其中当经口给药于人时，所述组合物具有等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中经口给药溶液的至少120％的相对生物利用度。在一个实施方式中，组合物具有铁：蛋白质比率为1:500至1:5，以重量计。在一个实施方式中，组合物是基本上无定形的。在一个实施方式中，变性蛋白质至少50％、80％或90％变性。在一个实施方式中，变性蛋白质包含至少50％、80％或90％变性的β乳球蛋白。在一个实施方式中，组合物的水分含量小于10％重量。在一个实施方式中，载体包含核芯和表层，其中表层包含变性聚集的蛋白质。任选地，表层进一步包含胶凝剂。在一个实施方式中，核芯包含变性聚集的蛋白质基质。任选地，变性蛋白质排除铁，包含小于1％的二价金属离子(w/v)。在一个实施方式中，当经口给药于人时，所述组合物具有等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中的经口给药溶液的至少130％、140％或150％的相对生物利用度。在一个实施方式中，组合物在pH1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放作为亚铁的小于50wt％的总铁含量；组合物在pH1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放作为亚铁的小于20wt％的总铁含量；组合物在pH1.6的模拟胃液中经1小时的过程释放作为亚铁的小于15wt％的总铁含量；组合物在pH6.6的模拟肠液中经1小时的过程释放超过10wt％、20wt％、30wt％或40wt％的总铁含量；和/或组合物在pH6.6的模拟肠液中经2小时的过程释放超过80wt％的总铁含量。在一个实施方式中，组合物进一步包含稳定剂，比如抗坏血酸、抗坏血酸盐或其组合。在一个实施方式中，铁：蛋白质比率是1:20至1:5。在一个实施方式中，组合物由具有平均粒度为2000微米或更少微米或更小，1000微米或更小，600微米或更小，500微米或更小，或300微米或更小，或100微米或更小的颗粒组成。在一个实施方式中，组合物中的铁包含至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％的亚铁。在一个实施方式中，组合物比在酸化水中的硫酸亚铁更适口。在一个实施方式中，组合物当储存在密闭的容器中在加速的贮存条件(40℃和75％相对湿度)下时，对于亚铁离子含量和微生物载量而言，稳定至少6个月。在一个实施方式中，组合物当储存在密闭的容器中在环境条件下时，对于亚铁含量而言，稳定至少24个月。在一个实施方式中，变性蛋白质包含变性乳清蛋白、变性乳清蛋白分离物、变性β乳球蛋白或其组合。附图说明图1显示出按照本专利技术实施方式的多方面使用的一个设备设置。首先，如上所述制备蛋白质溶液，使用注射泵或空气压力系统抽吸到喷嘴[2]，通过引入振动(液体或喷嘴)[3]，形成液滴[4]，其可以具有附加的静电负电荷[5]以帮助分散并提高铁向珠粒的摄入。在频闪灯的光线下，使用例如流速和振动频率，观察控制液滴形成[6]。珠粒在含有铁的固化溶液中形成，使得铁摄入到珠粒中并有助于珠粒胶凝作用[7]。最后，收集凝胶珠，洗涤并干燥以形成无定形的干燥珠粒。图2描绘了对于本专利技术ST1406实施方式的比较适口性数据的实例。数据显示来自受试者(n＝6)的结果，其中受试者随机分配给在苹果汁(100mL)中的本专利技术(ST1406)微珠的水性分散体、和作为比较的等摩尔剂量的在酸化水和苹果汁(100mL)中的硫酸亚铁。结果显示珠粒在味道、后味和顺应性程度上的分数高，全部显著高于(p<0.02)在酸化水中的硫酸亚铁。在质地上，尽管制剂存在差异，但平均起来没有偏向二者中任一种制剂。因此，按照本专利技术制备的珠粒比水溶液中的FeSO4显著地更适口。图3描绘了对于本专利技术实施方式ST1406的比较胃肠道耐受性数据的实例。来自味道试验的3名受试者具有甚至低剂量下的亚铁制剂不耐受史，并且在味道试验期间患有上胃肠道症状。在单独的研究中，在禁食10小时之后的基线，在早晨服用装在相同0号明胶胶囊中的按照本专利技术制备的珠粒或FeSO4.7H2O，并且抽取2小时的空腹血液。两小时后，显示出改进的胃肠道症状评分量表(GastrointestinalSymptomRatingScale)(GSRS)，其显示按照本专利技术制备的珠粒是良好耐受的。观察到对于腹痛/痉挛、恶心、肠胃气胀(全部p＝0.02)和便秘(p＝0.03)显著更高的症状评分。图4描绘了在pH1.6和pH6.6，胃蛋白酶(pH1.6溶液)和胰酶(pH6.6溶液)存在下，来自组合物的ST1406微珠的比较亚铁溶出曲线的实例。详细的方法如下所述。该曲线显示，在模拟小肠-更高的pH、消化酶和胆汁盐的实验条件下，组合物优先释放亚铁。图5描绘了在胰蛋白酶和胆汁酸(pH6.6溶液)的存在下，使用下述溶出方法在pH6.6经1小时来自组合物中的亚铁和总铁(亚铁和三价铁)的溶出曲线的实例。与经历氧化并作为氢氧化铁沉淀的硫酸亚铁不同，本专利技术的ST1406微珠保持铁向溶液中的释放。图6描绘了在经6小时禁食的受试者中本专利技术的ST1406微珠和等摩尔铁剂量的FeSO4的比较血清铁曲线的实例。对于本专利技术微珠的血清铁0-6小时(μmol/L.hr)曲线下面积的中位数为83.7[IQR97.5-72.5]，相比较FeSO4为42.1[IQR62.5-31.0]p＝0.025。本专利技术微珠的相对生物利用度(n＝8)经0-6小时为FeSO4的199％±36％，p＝0.025。方法的详细描述如下所述。本研究的主要终点是经0-6小时的血清铁波谷波峰比率(TroughtoPeakRatio)(TPD)，且对于本专利技术微本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，包含：铁；和包含变性蛋白质的载体，其中所述组合物在pH 1.6的模拟胃液中经1个小时的过程释放作为亚铁的小于50wt％的总铁含量，且其中经口给药于人时，组合物的相对生物利用度是等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中的经口给药溶液的至少120％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.15 GB 1416293.7;2015.04.13 US 62/146,8971.组合物，包含：铁；和包含变性蛋白质的载体，其中所述组合物在pH1.6的模拟胃液中经1个小时的过程释放作为亚铁的小于50wt％的总铁含量，且其中经口给药于人时，组合物的相对生物利用度是等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中的经口给药溶液的至少120％。2.权利要求1的组合物，其中所述铁：蛋白质比率是1:500至1:5，以重量计。3.权利要求1的组合物，其中所述铁：蛋白质比率是1:100至1:5，以重量计。4.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物是基本上无定形的。5.前述任一项权利要求的组合物，其中所述总铁含量是1％-2.5％。6.前述任一项权利要求的组合物，其中变性蛋白质是至少50％、80％或90％变性的。7.前述任一项权利要求的组合物，其中所述变性蛋白质包含至少50％、80％或90％变性β乳球蛋白。8.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物的水分含量小于10％重量。9.前述任一项权利要求的组合物，其中所述载体包含核芯和表层，其中所述表层包括变性聚集的蛋白质。10.权利要求9的组合物，其中所述表层进一步包含胶凝剂。11.权利要求9的组合物，其中所述核芯包含变性聚集的蛋白质基质。12.前述任一项权利要求的组合物，其中所述变性蛋白质排除铁，包含小于1％的二价金属离子(w/v)。13.前述任一项权利要求的组合物，其中所述变性蛋白质包含小于1％的钙(w/w)。14.前述任一项权利要求的组合物，其中当经口给药于人时，所述组合物的相对生物利用度是等摩尔剂量的硫酸亚铁在酸化水中的经口给药溶液的至少130％、140％或150％。15.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物在pH1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放作为亚铁的小于50wt％的总铁含量。16.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物在pH1.6的模拟胃液中经30分钟的过程释放作为亚铁的小于20wt％的总铁含量。17.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物在pH1.6的模拟胃液中经1个小时的过程释放作为亚铁的小于15wt％的总铁含量。18.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物在pH6.6的模拟肠液中经1个小时的过程释放超过10wt％、20wt％、30wt％或40wt％的总铁含量。19.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物在pH6.6的模拟肠液中经2个小时的过程释放超过80wt％的总铁含量。20.前述任一项权利要求的组合物，进一步包含稳定剂。21.权利要求20的组合物，其中所述稳定剂包含抗坏血酸、抗坏血酸盐或其组合。22.权利要求21的组合物，其中所述铁：蛋白质比率是1:20至1:5。23.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物由具有平均粒度为2000微米或更小、1000微米或更小、600微米或更小、500微米或更小或300微米或更小的颗粒组成。24.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物中的铁包含至少10％、25％、50％、75％、90％、95％、98％或99％的亚铁。25.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物比酸化水中的硫酸亚铁更适口。26.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物当在环境条件下储存在密封容器中时，对于硫酸亚铁含量和微生物载量而言，稳定至少6个月。27.前述任一项权利要求的组合物，其中所述变性蛋白质包含变性乳清蛋白、变性乳清蛋白分离物、变性β乳球蛋白或其组合。28.包含权利要求1-27中任一项组合物的可食用制剂，其中可食用制剂是粉末、产前维生素制剂、多种维生素制剂、补充剂、咀嚼补充剂、树胶、食物、饮料、动物饲料、片剂、胶囊或悬浮液。29.组合物，包含:铁；和包...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·吉尔默，G·劳迪奇，M·威尔汉，J·王，P·奥弗林，M·莱德威奇，
申请(专利权)人：索尔维托林治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE