一种坎地沙坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种坎地沙坦的制备方法。本发明专利技术以2‑乙氧基苯并咪唑‑7‑羧酸酯和四氮唑化合物为原料，经N‑烷基化反应，脱保护反应，酯水解反应得到坎地沙坦。本发明专利技术避免使用叠氮化钠、三丁基氯化锡或三丁基叠氮化锡等毒害性大、环保压力大的化合物，并较现有工艺步骤短，操作简便，更有利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种坎地沙坦的制备方法
本专利技术涉及一种坎地沙坦的制备方法。
技术介绍
坎地沙坦(Candesartan)是一种长效血管紧张素Ⅱ亚型Ⅰ受(AT1)的拮抗剂，为非肽类药物分子。为克服坎地沙坦口服不易吸收的缺点，其前药——坎地沙坦酯(Candesartancilexetil)已上市。坎地沙坦的化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙基。现有制备坎地沙坦方法存在合成工艺复杂，污染较为严重。
技术实现思路
为了改善上述问题，本专利技术涉及一种坎地沙坦的制备方法。本专利技术通过下述技术方案实现：一种坎地沙坦的制备方法，其合成过程如下：R1为甲基或乙基；R2为三苯甲基或叔丁基二甲基硅基，X为Cl-或Br-。进一步地，化合物3是由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯和四氮唑化合物，经N-烷基化反应；具体是：在以碱作为缚酸剂条件下，并在有机溶剂中缩合反应，再经混合溶剂去除异构体，最后重结晶制得。再进一步地，所述缚酸剂为NaH、K2CO3、叔丁醇钾、三乙胺、甲醇钠、KI中的任意一种，优选叔丁醇钾；所述缚酸剂投料摩尔比例为0.1～3.0，优选0.5～1.5。更进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、乙酸乙酯、DMAC中的任意一种，优选DMAC。另外，所述混合溶剂为乙酸乙酯和环己烷，两者体积比为10：1～3:1；或混合溶剂为THF与异丙醇，两者体积比为5:1～1:2；或混合溶剂为乙酸乙酯和氯仿，两者体积比为5:1～1:3。此外，化合物4是由化合物3在酸性条件下，有机溶剂中加热脱去三苯甲基保护基制得。进一步地，化合物3制备化合物4时，所使用的酸为盐酸、硫酸、氢氟酸、磷酸中的任意一种，优选盐酸。再进一步地，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF、甲醇、乙腈中的任意一种。更进一步地，化合物3制备化合4时，反应温度为0～100℃，优选40～80℃。另外，化合物Ⅰ是由化合物4在醇溶液中碱性条件下水解，调酸后所得。值得说明的是，化合物1+化合物2经N-烷基化反应得到化合物3，化合物3经脱保护反应得到化合物4，化合物4经酯水解反应得到坎地沙坦。本专利技术与现有技术相比具有以下优点及有益效果：本专利技术直接采用2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯为起始物料，引入四氮唑化合物，避免使用叠氮化钠、三丁基氯化锡或三丁基叠氮化锡等毒害性大、环保压力大的化合物，并较现有工艺步骤短，操作简便，更有利于工业化生产。附图说明图1为坎地沙坦HPLC检测图谱。图2为坎地沙坦红外检测图谱。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，本专利技术的实施方式包括但不限于下列实施例。实施例一种坎地沙坦的制备方法，其合成过程如下：其中，化合物3的具体制备如下：在反应容器中加入1000mlDMAC，搅拌下加入2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯50g(化合物1)，N-(3-苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑126g(化合物2)，待溶清后，在氮气保护下，缓慢加入叔丁醇钾25.5g，反应温度控制在60±5℃，反应3～4小时，待化合物1反应完成后，将反应液缓慢滴加入1000ml冰水中，滴加完毕后，在0～10℃保温搅拌1小时。过滤，得粗品146g。经HPLC检测，纯度为85.6％，异构体10.2％。纯化方案一：将50g粗品投入200ml乙酸乙酯/氯仿体积比为3:1的混合溶剂中，加热搅拌至溶清，回流半小时，降温至5～10℃析晶2小时，抽滤，干燥后得产品44.5g。HPLC检测纯度98.73％，异构体0.36％。纯化方案二：将50g粗品投入200mlTHF/异丙醇体积比为1:1的混合溶剂中，加热搅拌至溶清，回流半小时，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，干燥后得产品43.6g。HPLC检测纯度99.28％，异构体0.24％。纯化方案三：将50g粗品投入200ml乙酸乙酯/环己烷体积比为2:1的混合溶剂中，加热搅拌至溶清，回流半小时，降温至10～20℃析晶2小时，干燥后得产品46.2g。HPLC检测纯度98.24％，异构体0.43％。上述反应中，所得粗品中的异构体结构式(化合物5)如下：在上述反应中，需要控制的叔丁醇钾的摩尔比例0.1～3.0，优选为0.5～1.5，量少不利于反应，量大后成本偏高，采用乙酸乙酯和氯仿混合溶剂，能够有效的控制异构体含量不高于0.5％，从而保证最终产品质量。化合物4的具体制备如下：在反应容器中加1000ml甲醇，搅拌下投100g化合物3，向反应液中缓慢滴加盐酸45ml，滴加完毕，将反应液加热至回流，保温反应2～3小时，待原料反应完毕，将反应液降温至5～10℃，保温1小时后过滤，滤饼用水洗涤至中性。干燥，得淡黄色固体56g，HPLC检测，纯度96.72％。坎地沙坦的具体制备如下：在反应容器中加入甲醇500ml，氢氧化钠5g，50g化合物3，搅拌下升温至50±5℃，保温反应3小时，TLC检测反应完全后，用盐酸调PH至3～4，搅拌析晶1小时，过滤。滤饼用水洗涤2次，干燥得白色或类白色固体44.5g，HPLC检测纯度99.16％(见谱图1、2)。按照上述实施例，便可很好地实现本专利技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：

【技术特征摘要】
1.一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：其中：R1为甲基或乙基；R2为三苯甲基或叔丁基二甲基硅基，X为Cl-或Br-。2.根据权利要求1所述的一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，化合物3是由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯和四氮唑化合物，经N-烷基化反应；具体是：在以碱作为缚酸剂条件下，并在有机溶剂中缩合反应，再经混合溶剂去除异构体，最后重结晶制得。3.根据权利要求2所述的一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为NaH、K2CO3、叔丁醇钾、三乙胺、甲醇钠、KI中的任意一种；所述缚酸剂投料摩尔比例为0.1～3.0。4.根据权利要求2所述的一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、乙酸乙酯、DMAC中的任意一种。5.根据权利要求2所述的一种坎地沙坦的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为乙酸乙酯和环己烷，两...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁成宪，谯在银，田健宏，车尚泽，
申请(专利权)人：峨眉山宏昇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51