脂肪代谢障碍的治疗制造技术

本发明专利技术涉及脂肪代谢障碍的治疗。具体而言，本发明专利技术提供了式(I)的治疗化合物和它们的药用盐，通过在HIV患者中消除脂肪增生、皮下脂肪萎缩和代谢异常，用于预防和治疗脂肪代谢障碍，该脂肪代谢障碍起因于HIV感染或HIV‑1蛋白酶抑制剂(PI)和/或逆转录酶抑制剂(nRTI)的联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
脂肪代谢障碍的治疗本申请是申请日为2012年01月30日的题为“脂肪代谢障碍的治疗”的中国专利申请号201280006760.2的分案申请。
本专利技术涉及开发用于预防和治疗脂肪代谢障碍的治疗性化合物。尤其是，本专利技术涉及开发用于在HIV感染患者(LDHIV)中预防和治疗脂肪代谢障碍的治疗性化合物。具体地说，本专利技术进一步提供了在HIV感染患者(LDHIV)中在治疗或预防或减轻脂肪代谢障碍的症状方面有效的合适的组合物。
技术介绍
脂肪代谢障碍是非常可怕的疾病并已成为主要的全球性健康问题。它是脂肪代谢的失调，其引起脂肪增生、皮下脂肪萎缩和代谢异常。此外，脂肪增生包括颈背面脂肪垫的增大(通常被称为"水牛背")、颈部周围扩张5-10cm、发生于胸部的肥大、由腹部内脏脂肪堆积导致的中央躯干肥胖、对称和非对称的脂肪过多症。脂质堆积的一种罕见模式涉及形成自胸部对称并横向生长至(laterallyto)腋窝的带状组织脂肪过多症、耻骨上脂肪垫(耻骨脂肪瘤)以及多发性血管脂肪瘤的发展。皮下脂肪萎缩包括来自颊部的皮下脂肪(颊脂垫)的暂时性消瘦和缺失，其产生伴随突出的鼻唇沟折痕的瘦弱外表。另外的皮下组织从手臂、肩膀、大腿、和臀部处消减(四肢消瘦)，伴随在这些部位中浅表静脉的凸出。代谢异常包括升高的胆固醇和甘油三酯水平和降低的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平、胰岛素抗性、II型糖尿病、和高乳酸血症(lacticacademia)。脂肪代谢障碍普遍与HIV患者相关，这些患者正接受抗逆转录病毒药物治疗。这些药物可以包括HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂、进入抑制剂-CCR5共受体拮抗剂、HIV整合酶链转移抑制剂等。这些药物会增加患者的生存，但也产生脂肪增生、皮下脂肪萎缩和其它代谢异常。在HIV感染患者LDHIV中，HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)似乎是与脂肪代谢障碍的连接最强物，因为它抑制固醇响应元件结合蛋白(SREBP)的成熟，其影响细胞内脂肪酸和葡萄糖代谢以及脂肪细胞分化(Mallonetal,JInfectDis,2005)。此外，PI还下调过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)，一种重要的核转录因子，其受到SREBP的影响并且是脂肪细胞分化和功能以及脂肪酸代谢所必要的。其它因素，如HIV感染的持续时间、年龄、和性别，也可以有助于LDHIV的发展的风险。LDHIV的分子基础仍然未知并且没有可用于LDHIV的特定疗法。逆转录酶抑制剂(nRTI)如司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定通过在脂肪和其它组织中抑制线粒体DNA聚合酶-γ可以引起线粒体毒性，并因此干扰呼吸链复合物。结果是脂肪酸氧化减弱以及甘油三酯和乳酸酯的细胞内积累。此外，在急性HIV感染中也观测到脂肪代谢障碍，其也支持病毒直接作用。潜在的宿主危险因素包括年龄、性别、和种族或族裔(ethnicity)。在老年患者中脂肪代谢障碍是更常见的；在女性中脂肪堆积是更常见的；并且在男性中皮下脂肪萎缩是更常见的；并且非西班牙裔黑人患者似乎处于皮下脂肪萎缩的较低风险。在AIDSClinicalTrialsGroup(ACTG)研究5005s中的最近的分析指出一种遗传组成提示了与线粒体DNA多态性相关的易感性或保护。Hulganetal,JInfectDis,2008描述了对于在HFE187基因座处C/C纯合子的患者(n＝71)在48至64周时具有0.6-kg和12.5％的四肢脂肪损失，其中71位患者中的37位(52％)被确诊患有临床皮下脂肪萎缩。通过比较，具有HFE187C/G的杂合子患者具有0.2-kg和6.1％的四肢脂肪增加，其中23位患者中的6位(26％)患有临床皮下脂肪萎缩(对于所有比较P<0.05)。已研究了用于降低向心性肥胖的一系列的策略如停止PI治疗，但它不是有效的。饮食和运动方面的改变已经产生了改善，但对于大多数患者来说坚持生活方式改变的方案是困难的。脂肪抽吸术可以特别应用于颈背面脂肪堆积，即，“水牛背”。根据若干研究显而易见的是，在VAT中噻唑烷二酮类并没有显示出变化(Pathogenesisandtreatmentoflipodystrophy,vol.16,issue4,Oct/November,2004)。在具有上身肥胖和低睾酮水平的老年非HIV感染男性中睾酮回复(replacement)到生理水平减少了内脏脂肪组织(VAT)、总脂肪、和腹部脂肪，并改善胰岛素敏感性和脂肪分布(profile)。在最近的一项研究中，将具有向心性肥胖(腰围>100cm)和低睾酮水平(<400ng/dL)的88位HIV感染男性随机分组，以透皮凝胶形式接受10g/日的剂量的睾酮或安慰剂，持续24周(Bhasinetal,JClinEndocrinolMetab,2007)。睾酮组具有腹部脂肪(–1.5％对+4.3％)、腹部皮下脂肪组织(SAT)(–7.2％对+8.1％)、躯干脂肪(–9.9％对+4.6％)、和四肢脂肪(–10.1％对+3.1％)的统计上的显著减少；在易患皮下脂肪萎缩的群体中后者发现是潜在的关注。没有观测到在VAT中的变化(+0.9％与+2.3％)方面统计上的显著差异，并且没有观测到在血脂水平、空腹血糖水平、胰岛素水平、或胰岛素抗性上的变化方面的统计上的显著差异。如同睾酮一样，生长激素(GH)具有脂肪氧化和分解脂肪的特性。相当大比例的患有向心性肥胖的HIV患者(大约30％-40％)具有受损的GH生物学状态，包括GH大量分泌减少、对GH释放激素(GHRH)和游离脂肪酸的响应降低、和生长激素抑制素(somatostatintone)升高，其抑制GH。一些最近的研究已评估了在具有脂肪堆积的HIV患者中的GH治疗。在一项研究中，接收了具有增加的腰臀比和增加的VAT测量结果的325位HIV患者。虽然，由于它们具有脂肪氧化和分解脂肪的特性，生长激素(GH)和GH释放激素(GHRH)疗法显示出一些有前途的结果，然而，它们的用途存在局限性。它们是非肠道疗法并且是昂贵的(rhGH)或未得到FDA认可(替莫瑞林(tesamorelin))。到目前为止，有证据表明：存在着在它们停止以后减少VAT的逐渐减弱的耐久性、关于rhGH的胰岛素抗性的短期增加、以及较小的短期减小。因为对脂肪代谢障碍具有一些有益效果，最近的研究出版物已经示出了使用两种降脂类药物：他汀类和纤维酸类药物，抗逆转录病毒切换策略，和使用胰岛素增敏药物。然而，对于与HIV相关的脂肪代谢障碍，没有单一疗法能够达到理想的临床终点。因此，期望开发可以克服现有技术的上述讨论的缺点的化合物并且开发用于与HIV相关的脂肪代谢障碍的疗法。在WO91/19702、WO94/01420、WO94/13650、WO95/03038、WO95/17394、WO96/04260、WO96/04261、WO96/33998、WO97/25042、WO97/36579、WO98/28534、WO99/08501、WO99/16758、WO99/19313、WO99/20614、WO00/23417、WO00/23445、WO00/23451、WO01/5325本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ia)的化合物

【技术特征摘要】
2011.01.31 IN 257/MUM/20111.式(Ia)的化合物其中‘R’是–SCH3，并且M+表示Mg+2。2.根据权利要求1所述的化合物，用于治疗脂肪代谢障碍。3.根据权利要求2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂拉杰·甘比尔，拉金德拉库马尔·哈里普拉萨德·亚尼，比平·潘迪，考希克·萨塔，希曼舒·科塔里，潘卡杰·拉曼巴伊·帕特尔，
申请(专利权)人：卡迪拉保健有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN