本专利涉及一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法，属于医药健康新型药物制剂领域。使用PCL‑PEG‑PCL作为载体材料，通过薄膜水化法制备能够实现同时释放索拉非尼和姜黄素的纳米胶束，提高索拉非尼和姜黄素溶解度和生物利用度，实现协同给药增强疗效的目的。专利具体考察了最优聚合物载体材料、载体材料和药物用量比例、薄膜水化法的水化温度、水化时间、水化体积、体外溶出以及大鼠体内药动学研究，最终制备获得的聚合物胶束能够实现索拉非尼和姜黄素的同时给药，长循环的效果明显，具有广阔的研究意义和商业推广前景。
A realization of sorafenib and curcumin to polymer micelle administration and preparation method thereof
The utility model relates to a realization of sorafenib and curcumin to polymer micelle administration and preparation method thereof, belonging to the medical health field of new drug preparations. The use of PCL PEG PCL as the carrier material was prepared by thin film hydration to achieve nano micelles while the release of sorafenib and curcumin, curcumin and sorafenib to improve the solubility and bioavailability, CO administered to enhance the curative effect. The patent was investigated in detail and the pharmacokinetics study of dissolved polymer optimal carrier material, carrier material and drug dosage, the proportion of thin film by hydration hydration temperature, hydration time, water volume, in vitro, the final polymeric micelle prepared obtained can realize the administration of sorafenib and curcumin at the same time, the effect of a long cycle has obvious significance and broad prospects for business promotion.
【技术实现步骤摘要】
一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法
本专利技术涉及一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法，属于医药健康领域。
技术介绍
癌症(Cancer)影响到每一个人——无论年纪轻轻或垂垂暮年、富可敌国或一贫如洗、男人、女人或儿童，对患者、家庭和社会而言，都是巨大的负担。癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家，据WHO网站公布的数据显示2015年全球共有8800000人死于癌症，其中肺癌1690000人，肝癌788000人，结肠直肠癌774000人，胃癌754000人，乳腺癌571000人，每六例死亡就有一例是因为癌症死亡，在未来20年，新增癌症患者将会继续提升70％，癌症已经越来越影响到人们的寿命(CHENW,ZHENGR,BAADEPD,etal.CancerstatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-32)。随中国经济的发展，居民生活水平日益提高，由此也带来了环境污染和生活压力，这些因素使得中国癌症患者的发病率和死亡率远远高于世界平均水平，就拿肝癌讲，中国的香烟和酒精消耗量，肝炎等传染病因素使得超过50％肝癌发生在中国，这使得对肝癌等癌症的研究和治疗尤为迫切。索拉菲尼(Sorafenib，Nexava，多美吉)由Bayer公司和Onyx公司开发，美国FDA于2005年12月批准其作为晚期肾癌治疗药上市，随后欧盟药品进度管理局(EMEA)、美国食品药品监督管理局(FDA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)先后于2007年10月、11月和2008年6月相继批准通用于治疗不能通过手术切除治疗的肝细胞癌。虽然索拉菲尼是广大肝癌的福音，但是因其理化性质的难溶和毒副作用，使得在使用此药时有诸多限制，本课题将通过与天然化合物姜黄素联用，开发成新型聚合物纳米胶束制剂，在增强药效同时，降低毒副作用，最大化的治疗癌症。索拉非尼是一种罗氨酸激酶抑制剂，同时也是血管生成抑制剂，血管内表皮生长抑制剂，是一种多功能多靶向的抗肿瘤药，肿瘤的产生、生长和转移都依赖于肿瘤部位丰富的毛细血管丛的生成，现有研究认为，索拉非尼抗肿瘤作用机理可概括为两个，(1)通过阻断信号通路起到直接抑制肿瘤增长的作用，如RAF/MEK/EPK信号通路；(2)通过作用于VEGFR和PDGFR通路来抑制肿瘤部位新生血管的形成，可以切断肿瘤部位的营养供应，从而能起到遏制肿瘤生长的作用。但是索拉非尼的不良作用也较为常见，主要不良反应包括皮肤发红、皮疹、瘙痒，脱发，频繁的腹泻或肠蠕动松弛，恶心或呕吐，口腔溃疡，疲劳，食欲匮乏，手足麻木、麻刺或疼痛等。据研究报道，索拉非尼用于治疗癌症的II期和III期前瞻性对照研究试验中，接受索拉非尼治疗患者中，发生药物致死性不良反应占总数的1.4％，而且同空白组或其他药物的实验对照组相比，索拉非尼给药组所引起的致死性不良反应的危险度相对值是2.68％，而且同安慰剂对照组患者为3级和4级不良事件数目的22％和6％相比，索拉菲尼给药组的不良事件总数分别为31％和7％。而且索拉非尼的溶解性较差，索拉非尼片的相对生物利用度同溶液给药相比仅为38％～49％；而且当患者高脂摄入量饮食时，会使生物利用度进一步下降到29％。当索拉非尼片经口服给药时，索拉非尼的代谢主要通过随粪便排泄方式排出原形物(占给药总剂量51％)和代谢物，还有部分索拉非尼是经葡萄糖苷酸化后生成随尿液排泄的代谢产物(占总剂量19％)。另外还会有索拉非尼耐药现象出现，因为索拉非尼的靶向疗效，一旦出现耐药现象，将出现无药可用的局面。以上这些限制索拉非尼的治疗作用，使得此分子靶向药物不能进一步的扩大应用范围。现有对索拉非尼不良作用的应对方法一般有三种：(1)通过使用其他能缓解不良反应的药物，如酮康唑、抗组胺药等；(2)通过联合用药增强疗效的同时减少索拉非尼的使用量，或者逆转耐受作用；(3)将索拉非尼制备成具有主被动靶向的新剂型进行给药，降低不良反应。本课题研究将结合后两种方式，将索拉非尼和姜黄素联用的同时，将其制备成具有被动靶向的聚合物纳米胶束给药系统，从而实现降低索拉非尼的毒副作用，增强疗效，提高生物利用度。姜黄素(Curcumin)，是从姜科多年生草本植物姜黄(CurcumalongaL.)中提取出来的一种多酚类天然化合物。姜黄素因其橘黄色的颜色，一般作为食品燃料和食品添加剂，随深入研究发现，姜黄素还具有广泛的药理学活性，例如抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化等。姜黄素具有包括转录因子、酶、激酶、细胞因子、生长因子等多种分子靶点，而且姜黄素也是MDR抑制剂，能够抑制P-gp和Bcl-2的过表达，是一种不但具有坑肿瘤活性和增敏活性的多面手。据有关报道显示姜黄素和化疗药物联用可以起到1+1大于2的效果。因此对索拉非尼和姜黄素的联合用药的研究极有意义，而且本专利技术通过自组装将索拉非尼和姜黄素制备成聚合物纳米胶束的给药形式，不但解决了索拉非尼和姜黄素水溶性差的问题，也充分的利用了纳米新剂型给药的优点。自组装聚合物纳米粒是利用聚合物物理性质形成的，早在上世纪80年代末就开始得到了广泛的关注，随近年来新剂型中纳米给药技术的快速发展，自组装聚合物纳米粒也得到了广泛专家学者的关注和研究。自组装聚合物纳米胶束的形成原理是利用聚合物的理化特性自发形成的，所用聚合物一般为两亲性嵌段聚合物，在水中浓度超过临界胶束浓度(Criticalmicelleconcentration，CMC)后就会自发的团聚组装形成具有同时包含疏水性内核和亲水性外壳结构组织，这种结构的粒径一般在纳米级别，这种形成的纳米级粒径的胶束溶液又称聚合物胶束。两亲性嵌段聚合物具有连接在一起的疏水嵌段和亲水嵌段两部分，根据相似相容而自发的形成亲水段向外，疏水端向内的结构。自组装形成的聚合物纳米胶束具有作为药物载体的诸多优点。第一，疏水段团聚形成的内核是一个团聚的疏水的核状结构内核，难溶性药物蓄积在这个内核中形成一个药物储库，难溶性抗肿瘤药物的溶解性就能都得到提高；聚合物的亲水嵌段在水溶液中又自发的形成一个亲水的外壳结构，这个外壳结构具有保护内核能力，可以维持整个胶束结构在水环境中的稳定性，而且使得药物与水环境相互隔离开，而实现提高这种载药系统的稳定性；第二，一些自组装聚合物纳米胶束具有“隐形”效果，是由特定的结构形成外壳，可以使得药物能够逃避网状内皮系统(RES)的吞噬作用，“隐形”起来，从而可以达到在血液中长循环效果；第三，疏水嵌段亲水嵌段的结构组成、聚合物分子量、嵌段连接方式均可以根据不同目的而“定制”，实现具有特定粒径、特定形态、特定功能、特殊响应的纳米胶束，例如可以在聚合物中引入腙键、希夫碱等对pH敏感的化学键，通过自组装制备得到具有pH响应型敏感的智能的自组装聚合物纳米胶束；第四，通过这种方式制备的聚合物胶束粒径小且分散均匀，由于肿瘤部位具有的EPR效应，使得纳米粒很容易的在肿瘤组织蓄积起来，具有天然的被动靶向效果；第五，制备聚合物胶束选用的聚合物材料的生物相容性均比较好，无毒性，生物可降解性一般也比较优良。由于以上的这些优点，自组装聚合物纳米胶束的应用得到了越来越多的关注，发展前景极其广阔。以上，制备一种能够实本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束，其特征在于：使用两亲性聚合物作为载体材料，同时包载索拉非尼和姜黄素的聚合物纳米胶束。
【技术特征摘要】
1.一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束，其特征在于：使用两亲性聚合物作为载体材料，同时包载索拉非尼和姜黄素的聚合物纳米胶束。2.如权利要求1所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料为亲水端为聚乙二醇，疏水端为聚己内酯。3.如权利要求2所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料为三嵌段聚合物载体材料，PCL-PEG-PCL，其中PCL-PEG-PCL中的PEG段分子量范围为1000～10000Da，PCL嵌段分子量范围为1000～10000Da。4.如权利要求3所述的聚合物胶束，其特征在于：所述的两亲性聚合物载体材料最优选择为PC...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈立江，崔庆国，刘宇，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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