含有前列腺素的脂肪乳剂制造技术

本发明专利技术提供含有前列腺素的脂肪乳剂，其具有提高的前列腺素稳定性、优异的乳剂稳定性、优异的透明度和长贮存期。本发明专利技术提供的脂肪乳剂是pH为4.5‑6.0并且包含前列腺素、油成分、卵磷脂、水溶性酸或其盐和水的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的量为所述油成分的质量的0.15倍，所述水溶性酸具有可解离基团且pKa为4.0‑6.0。本发明专利技术提供的脂肪乳剂是包含前列腺素、油成分、卵磷脂和水的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的量为其中包含的所述前列腺素的质量的500‑5,000倍，并且所述卵磷脂的量为其中包含的所述油成分的质量的0.5‑10倍。所述脂肪乳剂还包含高级脂肪酸，其量为其中包含的所述卵磷脂的质量的0.06倍。

A lipid emulsion containing prostaglandins

The present invention provides a lipo emulsion containing prostaglandin, which has improved prostaglandin stability, excellent emulsion stability, excellent transparency and long storage period. Fat emulsion provided by the invention is 4.5 pH and contains 6 fat emulsion prostaglandin, oil composition, lecithin, water soluble acid or its salt and water 0.15 times, wherein the amount of lecithin and the mass of the oil, the water soluble acid with ionizable residues and pKa 4 6. Fat emulsion provided by the invention is fat emulsion containing prostaglandin, oil composition, lecithin and water, wherein the amount of lecithin in which the quality of the prostaglandin contains the 500 5000 times, and the amount of lecithin which the quality of ingredients of the oil contained in the 0.5 10 times. The fat emulsion also contains an advanced fatty acid, which is 0.06 times the mass of the lecithin contained in the emulsion.

【技术实现步骤摘要】
含有前列腺素的脂肪乳剂本申请是申请日为2012年3月28日、专利技术名称为“含有前列腺素的脂肪乳剂”的中国申请号为201280015805.2的分案申请。
本专利技术涉及可通过静脉注射给药的含有前列腺素的脂肪乳剂、包含所述含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂、以及制备载药注射器制剂(pre-filledsyringepreparation)的方法。本专利技术还涉及制备所述注射剂的方法。
技术介绍
以一种前列腺素E1(PGE1)制剂的形式研发用于静脉注射的脂肪乳剂，并且以“LipleInjection”(MitsubishiTanabePharmaCorp.)、“Paluxinj.”(TaishoPharmaceuticalCo.,Ltd.)等名称在市场上销售所述脂肪乳剂。然而，由于作为活性成分的前列腺素E1容易分解，因此将所述前列腺素E1脂肪乳剂贮存于5℃或更低的避光环境中是必要的，并且其法律规定的有效期为1年，这比普通制剂的有效期短。这样的制剂导致了在配送阶段和临床领域中药品管理费用的增加。因此迫切期望开发具有长有效期的制剂。为了增强所述前列腺素E1的稳定性，目前已经进行了多种研究。例如，人们发现通过使用经纯化的磷脂(参见专利文献1)、通过实质上不掺入高级脂肪酸(参见专利文献2)等来提高前列腺素的稳定性。然而，上述文献中描述的方法不被认为在提高前列腺素的稳定性上带来足够的效果，并且一些例子中的脂肪乳剂甚至具有降低的乳剂稳定性。因此需要延长制剂的有效期。在专利文献3中，报道了在特定的乳化剂/油比率下前列腺素的稳定性提高。同时，由于含有前列腺素E1的脂肪乳剂具有乳白色的外观，因此难以发现杂质的夹杂(发生于安瓿开口上)、微生物的污染或出现在贮藏时生成的粗颗粒。因此，那些脂肪乳剂被认为是在临床领域中极难管理的制剂。专利文献3中描述的方法的确产生了提高前列腺素的稳定性的效果。然而，人们发现由于过量存在的卵磷脂被水解，因此提高长期贮藏性的效果是不足的。同时，已知柠檬酸和特定的氨基酸为脂肪乳剂的稳定剂(专利文献4)。然而，尽管已知这些稳定剂具有抑制脂肪乳剂变色的作用，但还未确定这些稳定剂具有使装在密封容器中的药物稳定的作用。特别地，由于pH已被调节至6.5-7.5，因此所述稳定剂在这样的pH下不能抑制前列腺素的分解。此外，由于柠檬酸容易导致破乳，因此就实现乳剂稳定性而言，药物必须在pH超过6.0的条件下乳化。然而，已知随着pH增大超过6.0，前列腺素的稳定性快速降低。用专利文献4所述的方法难以获得具有高贮藏稳定性的脂肪乳剂。在这种情况下，需要开发在活性成分(前列腺素)的稳定性、乳剂稳定性和透明度方面优异的含有前列腺素的脂肪乳剂。现有技术文献专利文献专利文献1：JP-B-8-18989专利文献2：JP-A-4-338333专利文献3：国际公开WO2009/93650专利文献4：JP-A-8-81360
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题尽管专利文献3中描述的方法的确产生了提高前列腺素稳定性的效果，但发现由于过量存在的卵磷脂被水解，因此提高长期贮藏性的效果是不足的。同时还发现在所添加的卵磷脂的量较小的情况下，大部分的前列腺素以游离态形式存在于水相中，因此未充分实现药效。本专利技术的第一方面的第一目的是提高前列腺素的稳定性并且提供具有优异的乳剂稳定性和长贮存期的脂肪乳剂。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳剂。第三目的是提供各自含有或包含含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂和载药注射器，并且提供制备可被容易灭菌的注射剂的方法。本专利技术的第二方面的第一目的是提高前列腺素的稳定性并且提供具有优异的乳剂稳定性和长贮存期的脂肪乳剂。第二目的是提供具有高透明度的脂肪乳剂并且提供表现出高药效的脂肪乳剂。第三目的是提供包含含有前列腺素的脂肪乳剂的注射剂，并且提供制备可被容易灭菌的注射剂的方法。解决所述问题的手段本专利技术包括以下方面。[1]含有前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂为包含以下成分的脂肪乳剂：前列腺素化合物，油成分，卵磷脂，pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐，和水，其中以质量计，所述卵磷脂的含量为所述油成分的含量的0.15倍或更多，并且所述脂肪乳剂的pH为4.5至6.0。[2][1]的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中以0.01mmol/L至5mmol/L的量包含所述水溶性酸或其盐。[3][1]或[2]的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述水溶性酸为柠檬酸。[4][1]至[3]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中以质量计，所述脂肪乳剂中的所述卵磷脂的含量为所述油成分的含量的0.3倍或更多。[5][1]至[4]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述脂肪乳剂中的所述油成分的含量为基于所述脂肪乳剂的0.01-5质量％。[6][1]至[5]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其特征在于还包含高级脂肪酸，以质量计，所述脂肪乳剂中的所述高级脂肪酸的含量为所述卵磷脂的含量的至多0.06倍。[7][1]至[6]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述前列腺素化合物为前列腺素E1。[8]含有前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂为包含以下成分的脂肪乳剂：前列腺素化合物，油成分，卵磷脂，和水，其中以质量计，所述卵磷脂的含量为所述前列腺素化合物的含量的500-5000倍，以质量计，所述卵磷脂的含量为所述油成分的含量的0.3-10倍，并且以质量计，所述高级脂肪酸的含量为所述卵磷脂的含量的0.06倍或更少。[9][8]的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的含量为基于整个所述脂肪乳剂的0.4-2质量％。[10][8]或[9]的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中以游离态形式存在于水相中的所述前列腺素化合物部分占所述脂肪乳剂中的所述前列腺素化合物的10％或更少。[11][8]至[10]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述油成分的含量为基于整个所述脂肪乳剂的0.2-5质量％。[12][8]至[11]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其还包含pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐。[13][12]的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述脂肪乳剂中的所述水溶性酸或其盐的含量为0.01mmol/L至5mmol/L。[14][8]至[13]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述脂肪乳剂的pH为4.5至6.0。[15][1]至[14]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中通过光散射法测得的所述脂肪乳剂的平均粒径为30-150nm。[16][1]至[15]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂为包含磷脂酰胆碱的蛋黄卵磷脂，所述磷脂酰胆碱的量为98质量％或更多。[17][1]至[16]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述油成分为大豆油。[18][1]至[17]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述含有前列腺素的脂肪乳剂为已通过过滤灭菌的含有前列腺素的脂肪乳剂。[19]注射剂，其包含[1]至[18]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂。[20]载药注射器制剂，其包含注射器，所述注射器装有[1]至[18]中任一项的含有前列腺素的脂肪乳剂或[19]的注射剂。[21]制备[19]或[20]的注射剂的方法，其包括通过过滤将[19]或[20]的含有前列腺素的脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂为包含以下成分的脂肪乳剂：前列腺素化合物，油成分，卵磷脂，pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐，和水，其中以质量计，所述卵磷脂的含量为所述前列腺素化合物的含量的500‑5000倍，以质量计，所述卵磷脂的含量为所述油成分的含量的0.3‑10倍，所述油成分的含量为基于所述脂肪乳剂的0.1‑5质量％，并且以质量计，高级脂肪酸的含量为所述卵磷脂的含量的0.06倍或更少。

【技术特征摘要】
2011.03.31 JP 2011-080876;2011.03.31 JP 2011-080871.一种含有前列腺素的脂肪乳剂，所述脂肪乳剂为包含以下成分的脂肪乳剂：前列腺素化合物，油成分，卵磷脂，pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐，和水，其中以质量计，所述卵磷脂的含量为所述前列腺素化合物的含量的500-5000倍，以质量计，所述卵磷脂的含量为所述油成分的含量的0.3-10倍，所述油成分的含量为基于所述脂肪乳剂的0.1-5质量％，并且以质量计，高级脂肪酸的含量为所述卵磷脂的含量的0.06倍或更少。2.根据权利要求1所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的含量为基于整个所述脂肪乳剂的0.4-2质量％。3.根据权利要求1所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中以游离态形式存在于水相中的所述前列腺素化合物部分占所述脂肪乳剂中的所述前列腺素化合物的10％或更少。4.根据权利要求1至3中任一项所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述油成分的含量为基于整个所述脂肪乳剂的0.2-5质量％。5.根据权利要求1至3中任一项所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述油成分的含量为基于整个所述脂肪乳剂的0.1-4质量％。6.根据权利要求1至3中任一项所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述脂肪乳剂中的所述水溶性酸或其盐的含量为0.01mmol/L至5mmol/L。7.根据权利要求1至3中任一项所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，其中所述脂肪乳剂中的所述pKa为4.0至6.0并且具有可解离基团的水溶性酸或其盐为柠檬酸或其盐。8.根据权利要求1至3中任一项所述的含有前列腺素的脂肪乳剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：辻畑茂朝，谷坂浩辉，永田幸三，泉泰之，
申请(专利权)人：富士胶片株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP