一种噁三唑类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术主要提供了一种噁三唑类NO供体型他汀衍生物及其制备方法。本发明专利技术提供的NO供体型他汀衍生物在体内释放少量的NO，通过NO的生物活性，有望增强他汀类药物的非调脂活性，降低不良反应，对NO供体型药物研究具有重要的研究价值。本发明专利技术提供的NO供体型他汀衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：

Three azole NO donor type statin derivative, preparation method and application thereof

The invention mainly provides a NO azole donor type statin derivative of the three azole and a preparation method thereof. The invention provides a NO donor type statin derivatives to release a small amount of NO in the body, through the biological activity of NO, is expected to enhance the non lipid activity of statins, reduce adverse reactions, it has important research value of NO donor drug research. The structure formula of the NO donor type statin derivative provided by the present invention is shown in formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种噁三唑类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于制药和药物化学领域，具体涉及一种噁三唑类NO供体型他汀衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
20世纪90年代以来，由于NO在医学方面所显示的巨大潜力而逐渐成为生命科学和医药研究的热点和前沿之一，为新药的发现开辟了一条新途径。NO供体是指那些在生理条件下能释放NO的化合物。NO作为信使物质和效应分子，在心血管、神经及免疫等系统中发挥着极其重要的作用。如舒张血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和迁移、抗炎抗氧化等作用。迄今为止，有数百个NO供体被研发出来，并广泛用于各种生物学研究。其结构主要有：有机硝酸酯类、亚硝基硫醇类、呋咱氮氧类、偶氮鎓二醇盐类、N-芳基-N，-羟基胍类、噁三唑类、金属卟啉配合物类、FK409衍生物类等。目前，NO供体研究的热点主要在以下五个方面：新型NO供体的发现、NO供体新的应用、NO供体与已知药物的偶联、NO供体释放系统的设计、具有组织特异性即靶向性的NO供体的研发。近些年来噁三唑类NO供体的研究显得尤为活跃。文献N.G.Finneganetal.J.Org.Chem.1965,30,567～5753首次报道了环己基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺盐酸盐，然而相关生物活性未见报道。文献C.Christophersenetal.ActaChemicaScandinavica,1971,25,625～630.、K.Masudaetal.Chem.Pharm.Bull.1971,19(3):559～563和Hanleyetal.J.C.S,PerkinTransI,1979,736～740。述及了3-芳基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺类似物，其中，芳基被甲基、卤素、丙基或环己基取代的衍生物，有望能够成为新的降血压药物，但是有关其生物活性未见报道。专利JP2090470和JP2110270报道了3位被芳基、氯或甲基取代的1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺盐以及酰基衍生物，该专利首次描述了相关化合物的血管舒张和降血压活性。专利GB2015878描述了3-苯基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺化合物作为农药、杀虫或除草的活性。专利US4329355报道了5-亚胺-1,2,3,4-噁三唑的氢氧化物或3、5位取代的衍生物在抗癌活性中具有一定的研究价值。专利WO9403442报道了以上文献或专利描述的具有抗血小板聚集、舒张血管等生物活性的3、5位取代的1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺结构衍生物以及药学可接受的盐或立体异构体。有机化学杂志，2008，28(5)：819～824，一篇“3-芳基-1,2,3,4-噁三唑-5-亚胺与阿司匹林偶联物的合成和抗血栓活性的研究”，报道了具有降低胃肠道副作用、舒张血管、抗血栓活性较强的噁三唑类NO供体型阿司匹林衍生物。然而，至今未见噁三唑类NO供体型他汀衍生物的报道。NO供体型药物就是将某一药物与NO供体化合物通过成酯、酰胺等形式连接而成的一类前药，以期能兼具两者的性质，强化药理作用，降低毒副作用，或能协同地完成治疗作用。NO供体型他汀药物就是其中较典型的例子。国外对NO供体型他汀类降血脂药物进行研究的机构主要是法国的NicOxS.A.公司。该公司申请的中国专利CN1794987A，题为“具有提高抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性的作为降胆固醇药的氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的硝基氧基衍生物”于2010年9月29日获得了SIPO的授权。该公司于2006年3月与美国Merck公司达成一项合作协议，以19.2百万美元用于NO供体型心脑血管药物的研发，其中，研发的硝酸酯类NO供体型阿托伐他汀偶联药物NCX6560目前已完成一期临床试验，临床结果显示该偶联药物NCX6560具有良好的安全性与耐受性，同剂量条件下具有比阿托伐他汀更强的调脂活性，且通过供体部分释放的NO有效地增强了阿托伐他汀多效的药理活性，诸如抗炎，抗血小板聚集、抗血栓形成等。在国内，四川抗菌素工业研究所长期从事他汀类降血脂药物的研究，紧随国际新药创新研发思路，2006年在国内率先开展NO供体型他汀类降血脂药物的研究。目前已对有机硝酸酯类、呋咱氮氧类、N-芳基-N，-羟基胍类等NO供体型他汀衍生物进行了研究，并申请了相关专利，一篇题为“他汀类降血脂药物呋咱氮氧基衍生物及其制备方法”已获得专利技术专利权，专利号CN200910059783.X。此外，北京润德康医药技术有限公司报道了硝酸酯类NO供体型匹伐他汀衍生物以及降血脂和抗血栓的药理活性，并对其知识产权进行了保护，详见专利CN101270084A。
技术实现思路
针对现有技术的缺点和技术空白，本专利技术的目的之一在于提供一种噁三唑类NO供体型他汀衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中：n＝0～3；当n非0时，R1分别独立地选自具有C1～C10的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、芳香基或烷基磺酰基；优选的，当n非0时，所述R1分别独立地选自具有C1～C3的直链或支链的烷基或烷氧基、氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、芳香基或烷基磺酰基；Z为-O-、-S-、-NH-或-NR2-；R2为C1～C10的直链或支链烷基，优选甲基。X包括-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-SO2-、-SO2NH-或-SO2O-中的一种；Y为具有如下任一含义的二价基团：(a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代直链或支链C1-C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；(b)-R3-R4-；其中，R4为羰基或磺酰基，R3的定义同a；(c)其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R3定义同(a)，R4定义同(b)；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R5取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；优选的，所述T包括如下结构中的一种：R为他汀残基。本专利技术所述的NO供体型药物是将他汀类药物与噁三唑类似物通过成酯、酰胺等形式连接而成的一类前药，能兼具两者的性质，强化药理作用，降低毒副作用，或能协同地完成治疗作用。所述的“C1～C10的烷基或烷氧基”，是指含有一个到十个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。所述的“C1～C10的亚烷基”，是指直链或支链的C1～C10碳氢化合物。具体举例而言，R是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的残基，结构式为：具体举例而言，所述化合物的结构式为为方便理解，将式(Ⅰ)分解为如下结构：通式(Ⅰ)化合物是由A、B、C三部分组成，A代表噁三唑类NO供体类似物结构，C代表他汀类药物结构，B代表连接A与C的中间连接链。本专利技术还提供了具有结构式(Ⅰ)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：噁三唑类NO供体化合物(Ⅱ)与中间连接链反应得中间体(Ⅲ)，中间体(Ⅲ)与他汀盐(Ⅳ)在惰性有机溶剂反应即得可以目标化合物(Ⅰ)；其中，不同的A分别独立的为Cl、Br或I；M为碱金属或碱土金属，优选Ca2+/2；R、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式如式(Ⅰ)所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种结构式如式(Ⅰ)所示的化合物：其中：n＝0～3；当n非0时，R1分别独立地选自具有C1～C10的烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、芳香基或烷基磺酰基；优选的，当n非0时，所述R1分别独立地选自具有C1～C3的直链或支链的烷基或烷氧基、氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、芳香基或烷基磺酰基；Z为-O-、-S-、-NH-或-NR2-；R2为C1～C10的直链或支链烷基，优选甲基。X包括-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-SO2-、-SO2NH-或-SO2O-中的一种；Y为具有如下任一含义的二价基团：(a)不被取代基取代的或被任意个取代基取代直链或支链C1-C10亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；优选为不被取代基取代的或被任意个取代基取代的直链或支链C1～C6亚烷基，所述取代基包括烃基、卤素原子或羟基；(b)-R3-R4-；其中，R4为羰基或磺酰基，R3的定义同a；(c)其中，m为0或者1～10中的整数，n为1～10中的整数；R3定义同(a)，R4定义同(b)；T为苯环、或者包含至少一个杂原子的五元或六元的饱和、不饱和或芳香杂环，所述杂原子包括氮、氧或硫；T上的R5取代为任意单取代、二取代或三取代，取代基为卤素、甲基或烷氧基；优选的，所述T包括如下结构中的一种：R为他汀残基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述他汀残基包括如下结构式中的一种：3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为4.权利要求1～3任一项所述化合物的药学意义上可接受的盐，其特征在于，所述盐包括将所述化合物与无机碱、有机碱、无机酸或者有机酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈宇瑛，薛雨，艾林，王式跃，
申请(专利权)人：中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所，浙江海森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51