表观修饰酶SETD2的抗病毒作用及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种表观修饰酶SETD2的抗病毒作用及其应用。本发明专利技术涉及生物技术和医学领域，具体是免疫调节分子SETD2的抗病毒感染作用及其应用。本发明专利技术具体涉及SETD2或SETD2编码序列、其促进剂在制备用于抑制病毒感染的药物或试剂盒中的用途，且进一步涉及上述物质在抵抗病毒感染、治疗因病毒感染导致的慢性炎症性疾病的用途和应用方法以及相应的药物、药物组合物或试剂盒。本发明专利技术可用于预防和抑制病毒感染，提高干扰素抗病毒感染的疗效，具有广泛的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
表观修饰酶SETD2的抗病毒作用及其应用
本专利技术涉及生物技术和医学领域，具体地说，是一种表观修饰酶SETD2，即含有SET结构域的蛋白2(SETdomaincontaining2，SETD2)在预防或治疗与病毒感染相关的疾病或征状、控制病毒感染导致损伤中的效应、作用机制、实施方法和用途。
技术介绍
感染尤其是病毒感染是一种危害极大的临床常见疾病。人们最初对于机体抗病毒感染的分子机制并不完全了解，随着一类细胞因子——干扰素的发现，机体针对病毒感染所产生的天然免疫细胞和继发的获得性免疫细胞和及其作用的分子生物学基础逐步得到了认识。干扰素(interferon，IFN)是一类具有强大抗病毒功能的细胞因子家族的总称。1957年，AlickIsaacs和JeanLindenmann教授在研究流感病毒感染鸡胚的过程中发现了一种成分，这种成分能显著地阻止流感病毒的增殖，他们将这种成分命名为干扰素(Isaacs，A.等，ProcRSocLondBBiolSci.1957；927:258-267.)。此后，干扰素家族的细胞因子被陆续发现具有十分广谱且有效的抗病毒效应。目前，干扰素已被广泛应用于临床上防御病毒感染及治疗病毒感染引起的各种疾病。干扰素家族主要分为三个亚家族：即I型干扰素(IFN-I)、II型干扰素(IFN-II)、III型干扰素(IFN-III)。I型干扰素是其中种类最多、功能最全的亚家族细胞因子，包含13种IFNα亚型、IFNβ、IFNε、IFNτ、IFNκ、IFNω、IFNδ和IFNζ等。目前研究发现，I型干扰素不仅具有强大的抗病毒功能，还具有抗细菌感染、调节免疫应答及抗肿瘤进展等多种功能。II型干扰素仅含有一种基因编码的细胞因子产物——IFNγ，它主要由T细胞核自然杀伤性细胞(NK细胞)产生，具有很强的细胞毒性，起细胞杀伤作用。III型干扰素主要包含IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3等，也分别称作白细胞介素(interleukin，IL)-29、IL-28A和IL-28B。III型干扰素和I型干扰素具有相似的抗病毒功能，但是其抗病毒的活性受到一定程度的限制。其原因为：III型干扰素的识别受体IL-28R仅在表皮细胞中有表达，多数免疫细胞中均不表达III型干扰素的受体(Pestka，S.等，Immunol.Rev.2004；202,8-32；Schoenborn，J.R.等，Adv.Immunol.2007；96,41-101；O’Brien，T.R.等，J.InterferonCytokineRes.2014；34,829-838.)。感染机体的不同病原体中一般含有相似的结构或分子特征，或为病毒相对保守的序列特征，或为病原微生物所共有的组成型表达分子等。这些相似的结构、特征被统称为病原体相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs)；而与之相互识别的细胞表面受体则被称为模式识别受体(Patternrecognitionreceptors，PRRs)。例如：特异性识别RNA病毒的PPR有RNAhelicasesretinoicacid-induciblegeneI(RIG-I，也叫DDX58)和melanomadifferentiation-associatedgene5(MDA5，也叫IFIH1)等，它们主要识别感染在细胞内的RNA病毒中富含AT元件的部分。特异性识别DNA病毒的PRR有DNA-dependentactivatorofIFN-regulatoryfactors(DAI，也称作ZBP1)和cytosolicGAMPsynthase(cGAS，也称作MB21D1)等(Goubau，D.等；Immunity，2013；38,855-869.)。这些PPR识别病毒后，通过激发宿主内的免疫应答信号通路，诱导产生大量的I型干扰素，从而迅速的建立起机体抗感染的第一道防线，抵御病原体的感染。当机体产生大量的IFN-I后，IFN-I便以自分泌或旁分泌的方式作用于自身或临近细胞，与细胞表面受体IFNAR1和IFNAR2结合激活细胞内信号通路。识别了IFN-I的受体IFNAR1和IFNAR2分别磷酸化激活其下游底物Januskinase1(JAK1)和non-receptortyrosinekinase2(TYK2)。活化的JAK1和TYK2进一步催化下游的转录因子signaltransducerandactivatoroftranscription1(STAT1)和STAT2发生磷酸化修饰，激活其转录因子的活性。活化的STAT1和STAT2进而招募IFN-regulatoryfactor9(IRF9)，形成活化型的STAT1-STAT2-IRF9三聚体复合物——Theinterferon-stimulatedgenefactor3(ISGF3)。复合物ISGF3转位入核，识别含有高度保守DNA序列的“TTTCNNTTTC”的IFN刺激应答元件，诱导一系列IFN刺激基因(IFN-stimulatedgene，ISG)的表达。除此之外，IFN-I信号活化后还能诱导STAT1形成同源二聚体复合物，在不需要IRF9和STAT2的参与的情况下，识别序列为“TTCNNNGAA”的保守DNA基序(γ活化的序列，gamma-activatedsequence，GAS)，诱导启动子区含有该基序的ISG基因表达(Stark，G.R.等,Immunity，2012；36，503-514.)。IFN-I同样可以通过诱导其他的STAT蛋白(包括STAT3、STAT4、STAT5A和STAT5B)激活ISG基因的表达。除了STAT蛋白依赖的信号外，IFN-I也可诱导phosphoinositide3-kinase(PI3K)-mammaliantargetofrapamycin(mTOR)信号通路和multiplemitogen-activatedproteinkinase(MAPK)信号通路的活化，刺激另一些ISG基因的表达。ISG基因所编码的蛋白在各个方面发挥着抗病毒功能，如促进病毒的降解、抑制病毒的复制、破坏病毒从细胞中释放以及抵抗病毒的二次感染等。总而言之，IFN-I通过诱导细胞内多条信号通路的活化，最大化地发挥其抗病毒的效应(Ivashkiv，L.B.等，NatureRev.Immunol.2014；14,36-49.)。此外，IFN-I还具有免疫调节功能。如促进CD4阳性T细胞和CD8阳性T细胞的增殖和其细胞杀伤能力(Havenar-Daughton，C.等，J.Immunol.2006；176，3315-3319；Marshall，H.D.等，J.Virol.2011；85，5929-5939.)；增强NK细胞的免疫反应(Martinez，J.等，J.Immunol.2008；180,1592-1597.)；激活B细胞、增强B细胞的抗体识别和类别转换(ClassSwithing)(LeBon，A.等，Immunity；2001，14，461-470.)等。临床上，IFN-I已经应用于治疗多种疾病。例如，IFNα2a以及聚乙二醇缓释过的IFN(Pegl本文档来自技高网...

【技术保护点】
SETD2或SETD2编码序列、其促进剂在制备用于抑制病毒感染的药物或试剂盒中的用途。

【技术特征摘要】
1.SETD2或SETD2编码序列、其促进剂在制备用于抑制病毒感染的药物或试剂盒中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述SETD2选自：(a)SEQIDNO:2或SEQIDNO:4所示的氨基酸序列；或(b)与SEQIDNO:2或SEQIDNO:4所示的氨基酸序列同源，且具有抑制病毒感染的蛋白质或多肽；或(c)(a)或(b)的氨基酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸、且具有抑制病毒感染的由(a)或(b)衍生的蛋白质或多肽；所述SETD2编码序列选自：(i)SEQIDNO:1或SEQIDNO:1的第2889-5267位序列、SEQIDNO:3或SEQIDNO:3的第2861-5218位序列所示的核苷酸序列；或(ii)在严格条件下与(i)限定的核苷酸序列杂交的分子；或(iii)(i)或(ii)的核苷酸序列中经过取代、缺失或添加一个或几个核苷酸、且编码具有抑制病毒感染的蛋白质或多肽的分子；SETD2或SETD2编码序列的所述促进剂选自：SETD2或SETD2编码序列的过表达载体、外源性SETD2、SETD2或SETD2编码序列的裸DNA、SETD2或SETD2编码序列的脂质体包裹DNA、SETD2蛋白。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述SETD2、其编码序列或其促进剂抑制病毒感染。4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物或试剂盒包含SETD2或SETD2编码序列、或其促进剂，并通过抑制病毒感染进一步用于预防或治疗与病毒感...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈坤，曹雪涛，刘娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海,31