本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸(3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。该方法采用胆酸为原料，经过7α‑羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α‑羟基的酯化、12α‑羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应，合成所述奥贝胆酸的中间体7‑酮基石胆酸。本发明专利技术方法采用廉价的胆酸为原料，合成方法新颖、成本低、收率高、环境友好，便于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种7-酮基石胆酸的合成方法
本专利技术涉及一种奥贝胆酸的中间体7-酮基石胆酸(3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸)的化学合成方法，属有机化学合成领域。
技术介绍
奥贝胆酸(ObeticholicAcid)，化学名为6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，又名6-乙基鹅去氧胆酸或INT-747，是一种半合成的鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。奥贝胆酸是美国Intercept制药公司开发的法尼醇受体X(FarnesoidXreceptor,FXR)的强效激动剂，可以抑制胆酸合成，具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。2016年5月，奥贝胆酸(商品名Ocaliva)获得了美国FDA的上市许可，用于治疗原发性胆汁性肝硬化。目前奥贝胆酸的化学合成主要采用7-酮基石胆酸为起始原料。因此，研发环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线就显得尤为重要。7-酮基石胆酸的合成主要有两种方法。其一是采用鹅去氧胆酸为原料，电解或氧化制备7-酮基石胆酸(CN1912192A，中国医药工业杂志，2015，46(10)：1058-1059等)。但是其合成原料鹅去氧胆酸价格昂贵，不便于工业化生产；其二是采用胆酸为原料的化学合成方法，主要有以下几条合成路线：路线一是用胆酸与氯甲酰乙酯反应选择性保护3a-羟基，NBS选择性氧化7a-羟基，三氯氧磷对12a-羟基进行脱水，氢氧化钠水解，二氧化铂加氢还原不饱和双键，得到7-酮基石胆酸(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1979,16(3):421-434.)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到较危险和昂贵的试剂(如POCl3、PtO2)，反应时间长，产率低(26％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：路线二是胆酸进行甲酯化，3a-羟基和7a-羟基乙酰化保护，次氯酸钠氧化12a-羟基，黄鸣龙还原C-12位羰基，C-24位酯基水解，次溴酸钠氧化C-7位羟基为酮，得到7-酮基石胆酸(WO2014020024A1)。此方法制备7-酮基石胆酸过程中需要用到高温的黄鸣龙反应，对设备要求较高，产率低(58.94％)，不适合用于大生产，反应式如下所示：
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术在现有技术(Tetrahedron:Asymmetry,2000,11(17):3463-3466)的基础上，优化其反应条件后，进一步进行12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应，合成7-酮基石胆酸。本专利技术旨在提供一种采用胆酸为原料，环境友好、收率高、低成本、适合产业化的7-酮基石胆酸合成路线。本专利技术是通过以下技术方案实现的：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；步骤c，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(3)化合物与酸酐发生酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在非质子溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物C-3位酯基水解，得到式(7)化合物；步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物；步骤h，在溶剂中，在钯碳催化下，式(8)化合物发生氢化还原反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；方法二：步骤i，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(10)化合物；步骤j：在溶剂中，式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸。反应过程如路线(1)所示：其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。优选地，R1为C1-C8的烷基；R2为C1～C8烷基酰基。进一步优选地，R1选自甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)；R2选自乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、丁酰基(-COCH2CH2CH3)。进一步优选地，R1是甲基(-CH3)；R2是乙酰基(-COCH3)。(采用胆酸为原料，优化Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3463–34663中3α-乙酰氧基-7-酮-12α–羟基胆酸甲酯的合成方法，合成化合物(4))。步骤a中，所述式(1)化合物和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：1.6。步骤a中，所述溶剂选自丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等中的一种或多种；优选地，为丙酮和水的混合溶剂；进一步优选地，为丙酮：水(体积比)＝3：1。步骤a中，所述选择性氧化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。步骤a中，所述选择性氧化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。在一个具体实施方式中，所述步骤a包括：取式(1)所示的胆酸溶解在溶剂中，然后加入NBS，得到式(2)化合物。步骤b中，所述醇同时起到溶剂的作用，选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中的一种或多种，优选地，为甲醇。步骤b中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种；优选地，为浓硫酸。步骤b中，所述酯化反应的温度为0～70℃；优选地，为70℃。步骤b中，所述酯化反应的时间为2～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为70℃反应2h。在一个具体实施方式中，所述步骤b包括：取式(2)化合物溶解在甲醇中，加入浓硫酸，得到式(3)化合物。步骤c中，所述酸酐选自甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等，优选地，为乙酸酐。步骤c中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等，优选地，为二氯甲烷。步骤c中，所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；优选地，为吡啶和DMAP。步骤c中，所述酯化反应的温度为0～40℃；优选地，为室温25℃。步骤c中，所述酯化反应的时间为1～4h；优选地，为2h；进一步优选地，为室温25℃反应2h。在一个具体实施方式中，所述步骤c包括：取式(3)化合物溶解在溶剂中，加入乙酸酐、吡啶、DMAP，得到式(4)化合物。步骤d中，所述式(4)化合物与MsCl和有机碱的摩尔比为：1：(1～20)：(2～20)；优选地，为1：(1～10)：(2～10)；进一步优选地，为1：5：5。步骤d中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、二氯乙烷等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。步骤d中，所述催化剂为有机碱，选自吡啶、三乙胺、二乙胺、DMAP等中的一种或多种；优选地，为吡啶。步骤d中，所述缩合反应的温度为20～40℃；优选地，为室温25℃。步骤d中，所述缩合反应的时间为5～10h；优选地，8h；进一步优选地，为室温25℃反应8h。步骤d中，所述缩合反应优选在氮气保护下进行。步骤d中，所述MsCl的作用为反应物。在一个具体实施方式中，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种7‑酮基石胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与NBS发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；步骤c，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(3)化合物与酸酐发生酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在非质子溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物C‑3位酯基水解，得到式(7)化合物；步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物C‑24位酯基在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物；步骤h，在溶剂中，在钯碳催化下，式(8)化合物发生氢化还原反应，得到式(9)化合物7‑酮基石胆酸；方法二：步骤i，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(10)化合物；步骤j：在溶剂中，式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(9)化合物7‑酮基石胆酸；反应过程如路线(1)所示：...
【技术特征摘要】
1.一种7-酮基石胆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤a，在溶剂中，式(1)所示的胆酸与NBS发生选择性氧化反应，得到式(2)化合物；步骤b，在催化剂的作用下，式(2)化合物与醇发生酯化反应，得到式(3)化合物；步骤c，在溶剂中，在催化剂的作用下，式(3)化合物与酸酐发生酯化反应，得到式(4)化合物；步骤d，在非质子溶剂中，在催化剂的作用下，式(4)化合物与甲磺酰氯(MsCl)发生缩合反应，得到式(5)化合物；步骤e，在有机溶剂中，式(5)化合物在碱作用下发生消除反应，得到式(6)化合物；生成的式(6)化合物可通过两种方法制备目标式(9)化合物：方法一：步骤f，在溶剂中，在碱的作用下，式(6)化合物C-3位酯基水解，得到式(7)化合物；步骤g，在有机溶剂中，式(7)化合物C-24位酯基在碱的作用下发生水解反应，得到式(8)化合物；步骤h，在溶剂中，在钯碳催化下，式(8)化合物发生氢化还原反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；方法二：步骤i，在溶剂中，式(6)化合物在钯碳催化下发生氢化还原反应，得到式(10)化合物；步骤j：在溶剂中，式(10)化合物在碱的作用下发生水解反应，得到式(9)化合物7-酮基石胆酸；反应过程如路线(1)所示：其中，R1为C1～C20的烷基；R2为C1～C20烷基酰基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1选自甲基、乙基、丙基、丁基；R2选自乙酰基、丙酰基、丁酰基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a中，所述式(1)化合物和NBS的摩尔比为1：(1～5)；所述选择性氧化反应的温度为0～40℃。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸中的一种或两种；所述酯化反应的温度为0～70℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c中，所述酸酐为甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐；所述催化剂选自吡啶、DMAP、三乙胺等中的一种或多种；所述酯化反应的温度为0～40℃。6.如权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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