一种含1,3‑二甲基‑1H‑吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含1,3‑二甲基‑1H‑吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。它首先以乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯以及甲基肼为原料合成1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酸，而后酰氯化得到1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲酰氯，随后和硫氰化铵以及取代苯胺反应得到最终产物(I)。其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，而且该化合物为具有抗真菌活性，特别是针对油菜菌核病菌，水稻纹枯病菌，花生褐斑病菌，苹果轮纹病菌，番茄早疫病菌具有良好的杀菌效果，为新农药研发提供了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于酰基硫脲类化合物制备
，具体涉及一种含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
杂环结构是合成药物，农药等物质的重要关键因素，这是由于杂环的高效，低毒和可以进行多样化取代的特点所决定的。它已经成为医药，农药的领域的一个研究热点。琥珀酸脱氢酶抑制剂作用于病原菌线粒体呼吸电子传递链上的蛋白复合体II，即琥珀酸脱氢酶或琥珀酸-泛醌还原酶，是被杀菌剂抗性行动委员会(FRAC)新划分出来的一类作用机制和抗性机理相似的化合物。自从靶向琥珀酸脱氢酶的莠锈灵和氧化莠锈灵问世后，这类抑制剂已成为生产上一类非常重要的杀菌剂品种，同时新颖结构的该类杀菌剂不断问世。如近年来开发的联苯吡菌胺、氟唑环菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、吡噻菌胺、呋吡菌胺、苯并烯氟菌唑等。该类杀菌剂分子结构变化比较大，且近年来发现的大多含吡唑环。另一方面，脲类化合物因具有除草、杀虫、杀菌、灭蚊、抗癌等多样性的生物活性而受到广泛关注。一些含酰基脲类化合物已经开发成功许多商品化的农药和医药。本专利技术基于之前研究的基础上提供了一种具有杀菌活性的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法与应用技术。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种具有杀菌活性的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物及其制备方法与应用。所述的一种含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物，其特征在于其结构式如(I)所示：其中:R为2-氟，3-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2-三氟甲氧基，2-三氟甲基，2-甲基，3,5-二甲基，2,4,6-三甲基，2,3,4-三氟，2,6-二乙基。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基脲类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)在乙酸酐的作用下乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯进行回流反应，得到如式(1)所示的化合物1，即(E)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯；2)将步骤1)得到的化合物1在乙醇溶剂中，与甲基肼反应得到如式(2)所示的化合物2，即1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3)将步骤2)得到的化合物2在乙醇中与氢氧化钠水解反应，再用HCl酸化得到如式(3)所示的化合物3，即1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；4)将步骤3)得到的化合物3与氯化亚砜反应得到如式(4)所示的化合物4，即1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；5)将步骤4)得到的化合物4与硫氰化铵反应制得如式(5)所示的化合物5，即1,3-二甲基--1H-吡唑-4-羰基异硫氰酸酯；6)将步骤5)得到的化合物5与取代苯胺在DMF和微波的作用下反应得到如式(I)所示的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基脲类化合物，其中:取代苯胺中的取代基与R相同，为2-氟，3-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2-三氟甲氧基，2-三氟甲基，2-甲基，3,5-二甲基，2,4,6-三甲基，2,3,4-三氟，2,6-二乙基；制备过程如下：所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中乙酰乙酸乙酯，原甲酸三乙酯和乙酸酐的摩尔比为1:1.3～1.8:2～2.5，回流反应时间为7-9h。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中化合物1与甲基肼的物质的量之比为1:1.3～1.8。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中乙醇溶剂的体积用量以甲基肼的物质的量计为0.3～0.5ml/mmol。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤3)中化合物2与氢氧化钠的物质的量之比为1:1.5～2，HCl与氢氧化钠的物质的量之比为1:0.8～1。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤4)中氯化亚砜的体积用量以化合物3的物质的量计为0.6～0.8ml/mmol。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤5)中化合物4与硫氰化铵的物质的量之比为1:2.2～2.5。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物的制备方法，其特征在于步骤6)中化合物5与取代苯胺的物质的量之比为1:0.95～1.05。所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物在杀菌方面的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：本专利技术提供了一种含吡唑酰胺结构的硫脲类化合物的制备方法以及应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收率高，该化合物为具有杀菌活性，为新农药的研发提供了基础。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：本专利技术的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物(I)可以如下方法合成：将乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反应8小时,反应结束后减压蒸馏，得粗产品(1)。然后在冰浴下，将中间体(1)(40mmol)滴加到甲基肼(60mmol)与乙醇(20mL)混合液中，60℃反应8小时，反应结束后减压蒸馏，加入乙酸乙酯(20mL)与饱和食盐水萃取，有机层用无水硫酸钠除水后悬蒸，得1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2)，然后将吡唑酯2在氢氧化钠的乙醇溶液中进行室温搅拌12小时，去除溶剂乙醇后，将固体溶解到水中，加入盐酸，析出白色固体3，抽滤烘干。将14g(0.1mol)1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸(3)加入250mL单口烧瓶中，慢慢加入75mLSOCl2，加热回流4h，TLC检测反应完全，减压蒸馏除去SOCl2，得淡黄色固体4。将2.5mmol硫氰化铵溶解在15ml的无水乙腈中，而后在混合物中加入两滴PEG-200，之后再室温下搅拌5min。随后滴入1mmol化合物4的乙腈溶液，在室温下搅拌40分钟后，将混合物过滤，得到吡唑羰基异硫氰酸酯的乙腈溶液，然后加入取代的苯胺(0.85mmol)。在室温下再搅拌3-4小时后，将反应混合物真空蒸发，将残余物进行硅胶柱色谱，用石油醚和乙酸乙酯作为溶剂，得到产物。实施例1～12，具体化合物的结构式如表2所示，其它合成条件不改变。实施例1N-((2-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰基硫脲，白色晶体，收率54.4％，m.p.222-224℃；1HNMR(CDCl3,500MHz),:11.46(s,1H,-NH-),9.52(s,1H,Ar-NH-),8.28(s,1H,pyrazoleH),8.09-8.00(m,1H,Ar-H),7.17-7.11(m,1H,Ar-H),6.81(s,1H,Ar-H),3.92(s,3H,N-CH3),2.57(s,3H,pyrazoleCH3)；HRMScalcdforC13H13FN4OS293.0867,found293.0860[M+1]+.实施例2N-((3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-酰基硫脲，白色晶体，收率30.7％，m.p.186-188℃；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含1,3‑二甲基‑1H‑吡唑结构的酰基硫脲类化合物，其特征在于其结构式如(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基硫脲类化合物，其特征在于其结构式如(I)所示：其中:R为2-氟，3-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2-三氟甲氧基，2-三氟甲基，2-甲基，3,5-二甲基，2,4,6-三甲基，2,3,4-三氟，2,6-二乙基。2.一种如权利要求1所述的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基脲类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)在乙酸酐的作用下乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯进行回流反应，得到如式(1)所示的化合物1，即(E)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯；2)将步骤1)得到的化合物1在乙醇溶剂中，与甲基肼反应得到如式(2)所示的化合物2，即1-甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3)将步骤2)得到的化合物2在乙醇中与氢氧化钠水解反应，再用HCl酸化得到如式(3)所示的化合物3，即1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸；4)将步骤3)得到的化合物3与氯化亚砜反应得到如式(4)所示的化合物4，即1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；5)将步骤4)得到的化合物4与硫氰化铵反应制得如式(5)所示的化合物5，即1,3-二甲基--1H-吡唑-4-羰基异硫氰酸酯；6)将步骤5)得到的化合物5与取代苯胺在DMF和微波的作用下反应得到如式(I)所示的含1,3-二甲基-1H-吡唑结构的酰基脲类化合物，其中:取代苯胺中的取代基与R相同，为2-氟，3-氟，3,4-二氟，2,6-二氟，2-三氟甲氧基，2-三氟甲基，2-甲基，3,5-二甲基，2,4,6-三甲基，2,3,4-三氟，2,6-二乙基；制备过程...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘幸海，王翰，翟志文，沈钟华，谭成侠，翁建全，武宏科，孙娜波，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33