用25‑羟基维生素D3治疗高血糖症制造技术

本发明专利技术涉及用25‑羟基维生素D3治疗高血糖症。本发明专利技术公开了用25‑羟基维生素D3(麦角钙化固醇)治疗人高血糖症。血糖被降至比基线更接近正常的水平。维生素D3(胆钙化固醇)可任选地与25‑羟基维生素D3一起使用。本发明专利技术还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。

The treatment of hyperglycemia with 25 hydroxy vitamin D3

The invention relates to the use of 25 hydroxy vitamin D3 in the treatment of hyperglycemia. The invention discloses 25 hydroxy vitamin D3 (ergocalciferol) treatment of hyperglycemia. Blood sugar is lowered to near normal levels than the baseline. Vitamin D3 (cholecalciferol) and optionally 25 hydroxy vitamin D3 used together. The present invention also discloses the form and dosage of the pharmaceutical composition and the method for making the medicine.

【技术实现步骤摘要】
用25-羟基维生素D3治疗高血糖症本申请是申请号为200980105251.3的中国专利申请的分案申请，原申请是申请日为2009年2月12日的国际申请PCT/EP2009/051640的中国国家阶段申请。
本专利技术涉及用25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇(calcifediol))治疗人高血糖症。血糖被降低至比基线更接近正常的水平。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起使用维生素D3。
技术介绍
维生素D(例如麦角钙化醇和胆钙化固醇)是由其生物活性定义的一组脂溶性化合物。维生素D缺乏在儿童中引起佝偻病，在成年人中引起骨软化症。但是，在数月慢性摄入多于100倍推荐每日允许量(即5-15μg或200-600IU维生素D)后可能发生毒性。对维生素D而言，“毒性阈值是每日500到600mcg/kg体重。通常，成年人不应长期消耗多于RDA的三倍”(Garrison&Somer,TheNutritionDeskReference,ThirdEd.,McGraw-Hill,pg.82,1997)。在大于375nmol/L25-羟基维生素D的血浓度下可发生血钙过多。更近来地，安全的维生素D上限水平被鉴定为至少250μg/天(10’000IU)(Hathcock等，Am.JClin.Nutr.85:6-18,2007)。这样的膳食补充剂的摄入已显示导致约200nmol/L25-羟基维生素D3的血浓度。维生素D是一种激素原，其必须在肝中被羟基化，产生25-羟基维生素D(麦角钙化固醇，25-OH维生素D；25-OHD)，其随后在肾和其它组织中经历另外的羟基化，产生维生素D的活性激素形式——1,25-二羟基维生素D。1,25-二羟基维生素D被释放进血液中，与维生素D结合蛋白(DBP)结合，并被转运至目标组织。1,25-二羟基维生素D和维生素D受体之间的结合允许复合物在细胞核中发挥转录因子的作用。维生素D缺乏可促进骨的再吸收。其也可调控心血管、免疫和肌肉系统的功能。流行病学研究发现了维生素D摄入及其对血压或葡萄糖代谢影响之间的关联。维生素D的活性受甲状旁腺激素的负反馈控制。维生素D和25-OHD3二者过去均作为药物被施用。维生素D当然是可广泛获得的，25-OHD3之前在美国由OrganonUSA以名称"CALDEROL"出售，但是现在在FDA的停止供应的药品(discontinueddrug)列表上。其为含有玉米油和25-OHD3的明胶胶囊。25-OHD3的液体形式目前在西班牙由FAESFarma以名称"HIDROFEROL"在油性溶液中出售。维生素D和25-OHD3的组合已经在动物饲料中使用。用于饲料中的25-OHD3可以从DSM以名称"ROVIMIXHY-D"商业获得。Tritsch等(US2003/0170324)公开了一种饲料预混物组合物，其至少包含以5％和50％(wt/wt)之间的量溶于油中的25-OHD3，和抗氧化剂、包封25-OHD3和油微滴的试剂，和营养添加剂(例如维生素D3)。预混物可以被添加至家禽、猪、狗或猫的食物。该组合物使25-OHD3稳定化以抵挡氧化。Simoes-Nunes等(US2005/0064018)公开了向动物饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合。具体地，向猪饲料中添加约10μg/kg到约100μg/kg的25-OH维生素D3和约200IU/kg到约4,000IU/kg的维生素D3。这种添加促进猪的骨强度。Stark等(US5,695,794)公开了对家禽饲料添加25-OH维生素D3和维生素D3的组合，来改善胫骨软骨发育不良的影响。Borenstein等US5,043,170公开了维生素D3和1-α-羟基胆钙化固醇或1α,25-羟基胆钙化固醇的组合用于在下蛋的母鸡和老母鸡中改善蛋强度和腿强度。Chung等，WO2007/059960公开了用含维生素D3以及25-羟基维生素D3的膳食饲喂的母猪(sow)具有改善的一般健康状态、身体轮廓(bodyframe)、产仔数和健康和其它生产参数。还公开了25-OHD3人食物补充剂，但是其剂量范围(5-15微克/kg体重)非常高，等于每人300-900微克的极高的每日剂量。就我们所知，现有技术没有教导或者暗示25-羟基维生素D3作为药物治疗人高血糖症的用途。用有效量的维生素D3和25-羟基维生素D3处理人时组合物的形式和剂量提供了想要的效果。其它优点和改进描述于下文，或可由本文的公开内容揭示。
技术实现思路
已发现25-羟基维生素D3(麦角钙化固醇)可以被用作药物，在人中降低高血糖或将血糖维持在正常水平。药物可任选地还包含维生素D3(胆钙化固醇)。人可以是任何年龄，包括儿童和青少年(juveniles)，从出生开始到成年，和从18岁到80岁的年龄，或大于80岁的年龄。本专利技术还公开了药物组合物的形式和剂量，以及用于制造药物的方法。在第一方面，本专利技术提供了对人施用至少25-羟基维生素D3的方法。这允许血糖被降低或维持在更接近正常的水平(例如对于空腹成年人而言每升血浆少于约7mmol葡萄糖)。任选地，可以与25-羟基维生素D3一起或单独地施用维生素D3。它们可以每天一次、每周一次或每月一次地施用。在另一方面，本专利技术提供了适合人使用的药物组合物，所述药物组合物以降低人血糖水平的量包含维生素D3、25-羟基维生素D3和可药用载剂。其它方面可以通过以下的说明书和权利要求及其推广明确得知。具体实施方式专利技术详述在说明书和权利要求书通篇中使用时，适用以下定义：“维生素D”表示维生素D3(胆钙化固醇)和/或维生素D2(麦角钙化醇)。人不能制造维生素D2(麦角钙化醇)，但是能够使用其作为维生素D的来源。维生素D2可以由多种植物合成，并且通常作为维生素D的等同物用于补充剂中的维生素D中。“维生素D代谢产物”表示除25-羟基维生素D3之外的任何其它维生素D代谢产物。“25-OHD3”特指25-羟基维生素D3。“25-OHD”指维生素D2或维生素D3的25-羟基化的代谢产物，其为血浆中存在的主要循环形式。“预防”意欲包括疾病的改善，症状严重性的减轻，早期干预，和疾病开始持续时间的延长，其不旨在受限于下述情况，所述情况下患者不再能够染上疾病或经历任何症状。维生素D3和25-羟基维生素D3可得自任何来源，可以使用便利的技术来制备其组合物。通常，通过加热和搅动将维生素D3、25-羟基维生素D3的晶体或二者(单独或一起)溶于油中。优选地，将油转移进管中并加热。之后向管中添加维生素D3、25-羟基维生素D3或二者，同时保持油的温度或使其随时间提高。搅动组合物以溶解维生素D3、25-羟基维生素D3或二者的晶体。在向油中添加之前，可以通过研磨和/或过筛使晶体尺寸减小，从而增强溶解。可以通过搅拌、管旋转、混合、匀化、再循环或超声处理搅动组合物。优选地，可以在管中将油加热至约80℃到约85℃的温度，将大小经处理的晶体(sizedcrystal)引入管中，搅拌内含物，以将晶体溶于油中。“油”可以是任何可食用的油、脂质或脂肪：例如巴巴苏油(babassuoil)、椰子油、羽叶棕榈油(cohuneoil)、murumyru油脂、棕榈仁油(palmkerneloil)或星实榈油(tu本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗人的方法，所述方法包括以足以将血浆葡萄糖降低或维持在4mmol/L和7mmol/L之间的水平的量向人施用25‑羟基维生素D3(25‑OH D3)。

【技术特征摘要】
2008.02.13 US 61/028,510;2008.02.26 US 61/031,671;1.一种治疗人的方法，所述方法包括以足以将血浆葡萄糖降低或维持在4mmol/L和7mmol/L之间的水平的量向人施用25-羟基维生素D3(25-OHD...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔·罗伯特·巴克，布鲁诺·H·勒安伯格，伊丽莎白·斯达克林，凯·尔本，斯文·沃尔夫拉姆，沃特·克雷豪，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL