一种双丙戊酸钠缓释片制造技术

本发明专利技术公开了一种双丙戊酸钠缓释片，该工艺包括第一步制得辅料软材和第二步制得含药软材并制得颗粒，所得颗粒外观匀整，无粘性胶团形成，颗粒大小适中，具有良好的流动性和可压性，且活性成分的含量均匀，保证了药品质量稳定、可控。用所得颗粒制备的双丙戊酸钠缓释片体外释放良好，释放曲线与上市药品产品的相似度高，可以有效控制药物在24小时内缓慢释放。

Double sodium valproate sustained release tablets

The invention discloses a double sodium valproate sustained-release tablets, the process includes the first step to prepare materials of soft material and second steps to prepare drug soft material and prepared particles, the particle appearance leveling, inviscid micelle formation, particle size, good flowability and compressibility, uniform and the content of active ingredients and the drug quality is stable and controllable. The sustained release of the sodium valproate sustained release tablets prepared by the particles is good, and the release curve is similar to that of the marketed products. It can effectively control the release of the drug within 24 hours.

【技术实现步骤摘要】
一种双丙戊酸钠缓释片
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种双丙戊酸钠缓释片。
技术介绍
癫痫是慢性脑部疾病，本质是异常放电，并具有反复发作性。按照WHO统计，全球有5000万癫痫患者，中国癫痫患者大约在800万以上，终身患病率为0.7％，每年新发病例达40万例左右。双丙戊酸钠(divalproexsodium)可通过增加γ-氨基丁酸(GABA)水平等多种机制调节平衡神经兴奋和抑制，从而有效控制癫痫发作，具有广谱抗癫痫作用和治疗多种神经疾病，可用于各种类型的癫痫患者。由于其胃肠道副反应更轻、药物相互作用较少，已经成为治疗绝大多数原发性癫痫和症状性全身发作性癫痫的一线首选药物。双丙戊酸钠由美国雅培公司(Abbott)研制，1983年获准用于治疗癫痫，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛，其规格有250mg、500mg。本品还可以预防儿童和成年人的偏头痛，对双向情感障碍(BPD)的急性躁狂发作疗效显著，且其副作用小，在北美已成为治疗双向情感障碍的一线药物。与其他常用的抗癫痫药物相比，双丙戊酸钠消除半衰期较短，从而导致药物的血浆浓度大幅度的波动，尤其是在长期服用时影响其临床应用。为保持合理稳定的血浆浓度，需要频繁给药，由此将对患者产生不便。为了克服以上缺点，可将双丙戊酸钠制成缓释片，以减少服药次数。将双丙戊酸钠制成缓释片时，通常需要将块状的双丙戊酸钠粉碎，但粉碎后其流动性及可压性较差，采用直接压片工艺难以获得理想的流动性和可压性，因此需要先采用湿法制粒工艺来改善粉体的流动性，减少药片间的含量差异。湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、压缩成型性好等优点，可明显改善物料的流动性、分散性，有利于分计量准确，保证压片外形美观。虽然可以采用湿法制粒，但是由于丙戊酸钠和双丙戊酸钠在吸湿以后会出现其物理化学变化难以将其干燥进行进一步压片，如专利CN99814629.3与专利US6713086将粉碎后的双丙戊酸钠与乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素混合后，加入润湿剂制软材和颗粒，再用流化床干燥得到粉末颗粒，再将粉末颗粒与二氧化硅混合后压片制得双丙戊酸钠缓释片。但是申请人在实际考察制备时发现此工艺在制备软材后成型干燥时，出现大面积的粘结，如果进行后续压片工艺，还需将大面积粘结的颗粒重新粉碎，这也造成了制成的缓释片中药物含量均匀度差等问题。专利“一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法”(申请号为CN201110075637.3，孙卫东)为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中出现的双丙戊酸钠的吸湿问题，制备双丙戊酸钠缓释片时采用阻滞剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂、抗粘剂等多种辅料，但是这样会造成片重控制困难，引入杂质机会增多等问题。
技术实现思路
为了解决双丙戊酸钠在湿法制粒过程中由于吸湿问题而引起的颗粒粘结以及片剂中含量均匀性等问题，同时避免大量使用不同种类辅料带来的一系列片重和有关物质增多等问题，申请人经过大量试验研究获得一种能够解决上述问题的缓释片剂，同时该缓释片剂通过先将亲水骨架材料和稀释剂用润湿剂制备软材，再将双丙戊酸钠与上述软材一起制备成含药软材后制粒，干燥后与助流剂混合后压片而得。其避免了双丙戊酸钠与润湿剂的过多接触，使得活性成分在辅料之间形成的液体桥架和粘结作用较小，所制得的含有双丙戊酸钠的颗粒外观美观，流动性和可压性良好，颗粒间含量均匀，保证了制剂的质量可控和稳定。本专利技术一方面提供了一种双丙戊酸钠缓释片，其含有双丙戊酸钠、亲水凝胶骨架缓释材料、稀释剂、润湿剂，所述缓释片的制备方法包含如下步骤：(1)将亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀，加入润湿剂，制备软材；(2)将双丙戊酸钠加入步骤(1)制得的软材中，搅拌混合均匀，制得含药软材，并将所制得的含药软材过20～24目筛制粒，干燥，再用20～24目筛整粒；(3)取步骤(2)所得颗粒加入重量份为1％～5％的助流剂混合均匀，压片，即得。上述双丙戊酸钠重量百分含量优选为41.4％～55％，所述亲水凝胶骨架材料的重量百分含量优选为20％～36％，所述稀释剂的重量百分含量优选为10％～35％。所述亲水凝胶骨架材料优选为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶中的一种或几种；最优选为羟丙基甲基纤维素。所述稀释剂优选为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；优选乳糖和微晶纤维素；更优选为乳糖与微晶纤维素的质量比为0.3～2。所述润湿剂优选为乙醇和水中的一种或两种；最优选为乙醇。所述助流剂为二氧化硅或硬脂酸镁，优选为二氧化硅。本专利技术在搅拌混合以及湿法制粒过程中可以采用常规的搅拌设备以及制粒设备，本专利技术列举了使用湿法混合制粒机，其搅拌速度为300～400rpm，剪切速度为3000～4000rpm。本专利技术所用双丙戊酸钠，可以为市售或经过常规工艺制备后经各种常规方法粉碎所得的；优选粉碎后通过80～100目筛处理获得药物。本专利技术更进一步提供一种缓释片剂，其中所含组分的重量百分比含量如下：所述缓释片剂的制备方法如下：a)将双丙戊酸钠进行粉碎，过100目筛；b)将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和乳糖混合，得到分散均匀的混合物料；c)在搅拌条件下，向步骤b)制得的混合均匀物料加入适量乙醇，乙醇加入量为每1kg物料加入150～300mL，制得湿软材；d)在搅拌条件下将41.4％～55％重量份的步骤a)制得的双丙戊酸钠加入到步骤c)制得的湿软材中，继续用湿法混合制粒机对物料进行混合，制得软材，搅拌速度为300～400rpm，剪切速度为3000～4000rpm；e)将步骤d)制得的软材，过24目筛，即得颗粒；f)将e)步骤颗粒干燥后整粒，与二氧化硅混合后压片即得。所含组分的重量百分比含量优选如下：本专利技术还对制备软材过程中乙醇的用量进行了考察，结果发现每1kg物料加入150～300mL乙醇所制得颗粒的外观和颗粒大小最适宜。乙醇加入量过少时，由于很多物料未被润湿仍以干粉形式存在，所得颗粒粒度较小，流动性未得到明显改善。乙醇加入量过多，将造成局部物料中所含乙醇过多，过度诱发辅料的粘性，使制得的颗粒粒度过大，甚至会形成难以分散的粘性胶团。本专利技术同时考察了在相同物料的条件下，不同羟丙基甲基纤维素比例的物料中所需加入乙醇的量，结果表明物料中羟丙基甲基纤维素比例越高，所需加入的乙醇量越多。本专利技术工艺所制得的颗粒进行压片后测定释放度，将其释放结果与上市药品进行对比。结果表明本专利技术缓释片剂与上市缓释药品具有相似的体外释放行为，本专利技术工艺说明本专利技术技术方案所得缓释片剂不但解决了湿法制粒过程中颗粒粘结的问题，而且所得的样品含量均匀，避免了因为原料药混合不均匀而导致制剂释放速率的大幅波动，确保大生产的工艺稳定，更有利于保证制剂临床应用的安全性。附图说明图1常规工艺制粒工艺制备所得干燥颗粒；图2本专利技术工艺制粒工艺制备所得干燥颗粒。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。实施例中所用实验材料来源说明：药物：双丙戊酸钠(成都迈克斯医药科技有限公司，批号为140本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双丙戊酸钠缓释片，其特征在于是其含有双丙戊酸钠、亲水凝胶骨架缓释材料、稀释剂、润湿剂，所述缓释片的制备方法包含如下步骤：(1)将亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀，加入润湿剂，制备软材；(2)将双丙戊酸钠加入步骤(1)制得的软材中，搅拌混合均匀，制得含药软材，并将所制得的含药软材过20～24目筛制粒，干燥，再用20～24目筛整粒；(3)取步骤(2)所得颗粒加入重量份为1％～5％的助流剂混合均匀，压片，即得。

【技术特征摘要】
1.一种双丙戊酸钠缓释片，其特征在于是其含有双丙戊酸钠、亲水凝胶骨架缓释材料、稀释剂、润湿剂，所述缓释片的制备方法包含如下步骤：(1)将亲水凝胶骨架材料、稀释剂混合均匀，加入润湿剂，制备软材；(2)将双丙戊酸钠加入步骤(1)制得的软材中，搅拌混合均匀，制得含药软材，并将所制得的含药软材过20～24目筛制粒，干燥，再用20～24目筛整粒；(3)取步骤(2)所得颗粒加入重量份为1％～5％的助流剂混合均匀，压片，即得。2.根据权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释片，其特征在于所述双丙戊酸钠重量百分含量为41.4％～55％，所述亲水凝胶骨架材料的重量百分含量为20％～36％，所述稀释剂的重量百分含量为10％～35％。3.根据权利要求1或2所述的双丙戊酸钠缓释片，其特征在于所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶中的一种或几种；优选为羟丙基甲基纤维素。4.根据权利要求1或2所述的双丙戊酸钠缓释片，其特征在于所述稀释剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；优选为乳糖和微晶纤维素；更优选为乳糖与微晶纤维素的质量比为0.3～2。5.根据权利要求1所述的双丙戊酸钠缓释片，其特征在于所述润湿剂为乙醇和水中的一种或两种；优选为乙醇。6.根据权利要求1所述的双丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，郑强，徐熊良，陈永建，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51