一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物制造技术

本发明专利技术主要解决的技术问题是：(1)提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的释放度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或少被破坏的目的；(2)克服制剂在保存期间其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明专利技术选择将亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物和选择的助剂(阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸苄酯或氮酮、单甘酯等)组合使用，采用固体分散体技术，制备具有更强的抗氧化性能、抗酸/碱催化降解性能的含伊维菌素类药物的组合物，该组合物可用于兽用制剂制备或直接作为制剂应用。

A composition containing the drug ivermectin

The invention mainly solves the technical problems are: (1) improve the water soluble drug ivermectin and overcome drug ivermectin hydrolysis defects in acidic conditions, in order to improve the drug release in vivo, while protecting drugs in gastric acid are not damaged or less destroyed; (2) to overcome preparation of oxidation and acid / alkali catalytic degradation of the active ingredients in the retention period, the effective group makes the chemical degradation of less. The present invention will choose HLB value is greater than the material and selection of polyoxyethylene hydrogenated castor oil condensation of agent 11 (Arabia glue or / and polyvinylpyrrolidone, benzyl benzoate or azone and monoglyceride) used in combination with solid dispersion technology, oxidation resistance, acid / preparation has stronger the photocatalytic degradation properties of alkali containing ivermectin drugs composition, the composition can be used for preparing or directly used as preparation for preparation of animal.

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物
本专利技术属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物组合物的制备技术，用该组合物制备的固体制剂具有药物释放度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。
技术介绍
资料记载：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中的糖苷键易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性较低的单糖伊维菌素B1a(MSH2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可降低这类药物在口服过程中的损失，提供更多的可吸收的药物。(3)伊维菌素类药物在碱性条件下其分子中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimerH2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。(4)伊维菌素类药物与空气接触，容易发生氧化降解；制备含伊维菌素类药物的固体制剂时，仅通过在制剂中加入抗氧化剂来解决药物的氧化降解问题，很难达到预期的效果。综上所述，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(以下简称SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表2)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性，表面活性剂的选择无疑是至关重要的技术环节。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间，其活性成份的氧化降解和酸/碱催化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本专利技术优选将表面活性剂和选择的助剂(苯甲酸苄酯或氮酮和阿拉伯胶等)组合使用，来制备出更耐氧化降解和酸/碱催化降解作用的组合物，该组合物可用于制备片剂、粉剂、预混剂。本专利技术所述的组合物包含以下各组份：(1)在每1公斤组合物中包含伊维菌素类药物0.1-10克；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种。(2)在每1公斤组合物中包含1.5-200克阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、室温下为固体状态的聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、巴西蜡、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、固体司盘类中的一种或两种以上。(3)在组合物中包含亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂，在组合物中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂的含量为伊维菌素类药物重量的3-20倍。(4)在所述的每公斤组合物中包含0.15-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上。(5)载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、肉松粉中的一种或两种以上的组合。在所述的组合物中还可加入疏水性介质，所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮或油酸乙酯中的一种或两种以上；疏水性介质在组合物中的含量为所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂重量的10-110％。必要时，可将疏水性介质与有机酸组合使用，优选的有机酸为柠檬酸，在组合物中的含量为0.3-0.8％。所述的亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。选择的亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油(简称HEL-35)、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(简称HEL-40)、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油(简称HEL-50)、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(简称HEL-60)、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、苄泽-35中的一种或两种以上的组合。在所述的每公斤组合物中还可加入其它抗寄生虫药物1-100克，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、非班太尔、吡喹酮、氯硝柳胺、双羟萘酸噻吩嘧啶、咪唑苯脲酸式盐、昆虫生长调节剂中的一种或两种以上的混合物。所述昆虫生长调节剂包括环丙氨嗪、苯氧威、烯虫乙酯、丁香通、烯虫酯、吡苯醚、氟啶脲、除虫脲、氟螨脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲等。所述的组合物可用于兽用制剂的制备，其制备方法包括但不限于以下所述的几种。制备方法1包括以下步骤：(1)将阿拉伯胶或聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和聚乙烯吡咯烷酮与水混合，制备成粘稠的水溶液，备用；(2)将伊维菌素类药物和亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂混合，加入或不加入所述的疏水性介质，加入或不加入所述的抗氧化剂，在室温或加热条件下，充分搅拌，使药物溶解，制得含伊维菌素类药物的粘稠液体；(3)将含伊维菌素类药物的粘稠液体在搅拌条件下，与步骤(1)制得的水溶液混合，充分搅拌或用高速剪切机处理，制备成粘稠的乳状物；(4)将步骤(3)制备的乳状物与载体材料混合均匀，干燥，过筛，得可用于兽用制剂制备的组合物；将上述步骤(4)制得的组合物与糊精、淀粉、肉松粉或牛肉粉或肝粉、氯化钠、粘合剂、崩解剂混合均匀，制粒或不制粒，干燥或不干燥，用压片机或挤压机压制成型，可制得含所述组合物的片剂。上述步骤(4)制得的组合物可直接作为粉剂或预混剂用于动物寄生虫病防治，也可与辅料混合制备成兽用粉剂或预混剂用于动物寄生虫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物，所述组合物包含以下各组份：a在每1公斤组合物中包含伊维菌素类药物0.1‑10克；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b在每1公斤组合物中包含1.5‑200克阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、室温下为固体状态的聚乙二醇、固体司盘类、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、巴西蜡、山嵛酸、山嵛酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物；c在组合物中包含亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂，在组合物中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂的含量为伊维菌素类药物重量的3‑20倍；d在每公斤所述的组合物中包含0.15‑5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基‑4‑羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上的混合物；e载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、肉松粉中的一种或两种以上的混合物；f在所述的组合物中还可加入疏水性介质，疏水性介质在组合物中的含量为所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂重量的10‑110％；所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮、苯甲酸、苯甲酸乙酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯、油酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。...

【技术特征摘要】
2017.04.25 CN 20171027387861.一种稳定的含伊维菌素类药物的组合物，所述组合物包含以下各组份：a在每1公斤组合物中包含伊维菌素类药物0.1-10克；所述的伊维菌素类药物包括阿维菌素、甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、司拉菌素中的一种；b在每1公斤组合物中包含1.5-200克阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、室温下为固体状态的聚乙二醇、固体司盘类、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、巴西蜡、山嵛酸、山嵛酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物；c在组合物中包含亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂，在组合物中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂的含量为伊维菌素类药物重量的3-20倍；d在每公斤所述的组合物中包含0.15-5克的抗氧剂，所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上的混合物；e载体材料，加至1公斤；所述的载体材料包括玉米芯粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、鱼粉、牛肉粉、猪肝粉、鸡肝粉、肉松粉中的一种或两种以上的混合物；f在所述的组合物中还可加入疏水性介质，疏水性介质在组合物中的含量为所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂重量的10-110％；所述的疏水性介质包括苯甲酸苄酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸异丙酯、氮酮、苯甲酸、苯甲酸乙酯、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯、油酸乙酯中的一种或两种以上的混合物。2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物。3.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、SG-100、苄泽-35中的一种或两种以上的组合。4.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在所述的每公斤组合物中包含其它抗寄生虫药物1-100克，所述的其它抗寄生虫药物包括阿苯达唑、氧阿苯达唑、芬苯哒唑、奥芬哒唑、非班太尔、吡喹酮、氯硝柳胺、双羟萘酸噻吩嘧啶、咪唑苯脲的酸式盐、昆虫生长调节剂中的一种或两种以上的混合物；所述的昆虫生长调节剂包括环丙氨嗪、苯氧威、烯虫乙酯、丁香通、烯虫酯、吡苯醚、氟啶脲、除虫脲、氟螨脲、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲。5.按权利要求1所述的组合物，其特征在于在每公斤所述的组合物中包含3-10克环丙氨嗪。6.按权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，游锡火，翁志飞，王金萍，韩可可，任亚楠，沈力，
申请(专利权)人：北京中农华威生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11