一种抗感染化合物制造技术

本发明专利技术关于一些具有结构式如(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种抗感染化合物
这项专利技术涉及到小分子化合物及其在治疗细菌感染的应用，尤其是在治疗肺结核领域的应用。
技术介绍
目前，全世界每年有180万人死于肺结核。与此同时，不适当的化学疗法已经产生了越来越多的耐多药性肺结核病菌，而且随着耐药性的出现和传播，这种情况可能会越来越严重(ChaissonR.E.&NuermbergerE.L.，NEnglJMed2012)。因此，在临床上我们迫切需要专利技术有效药物能够成功缩减耐多药/广泛耐药肺结核的治疗时间，其成功率与易感性结核匹配。幸运的是，在最近十年已经发现了一些颇有前景的可用于治疗肺结核的药剂(StoverC.K.etal.Nature2000；AndreisK.etal.Science2005)，其中有一些药物正处于临床开发阶段(DiaconA.H.etal.AntimicrobAgentsChemother2012；GlerM.T.etal.NEnglJMed2012)。然而，考虑到临床开发阶段较高的磨损速率和耐药性的出现，研究人员迫切需要研究其他的临床治疗方案。现在的化学疗法主要是利用药物作用于如DNA，RNA和蛋白质等大分子的合成，或者是作用于细胞壁的主要成分来抑制肺结核分支杆菌。目前，应用最广泛的抗结核药物包括异烟肼、乙硫异烟胺和吡嗪酰胺，但是这些药物属于前药，在治疗过程中需要进一步活化。这些药物能够有效抑制细胞壁合成或者一系列分枝杆菌目标的活性，但是相关的研究还没有被完全表征出来。在开发新的肺结核治疗药物的过程中，最富有挑战性的困难之一在于缺乏预测性体外筛选方法能够准确复制体内环境特征。尽管现在对于肺结核细菌在人体内的持久性背后的生物机制还缺乏生物学上的深刻理解，研究人员认为肺结核分支杆菌费结核分枝杆菌主要存在于原发性肉芽肿和一些其它的细胞中(Houbenetal.，2006；Neyrollesetal.，2006)。芽孢杆菌主要生存在吞噬细胞，例如巨噬细胞和树突状细胞内，芽孢杆菌强烈改变其代谢以适应专业吞噬细胞中的恶劣环境(Rohdeetal.，2007).据此，我们在受肺结核感染的巨噬细胞中使用显型高内容的成像技术去识别新的抗结核药物(WO2010003533A2)，避免了其他方法中繁琐累赘的步骤(Arainetal.，1996)。这项技术相比于其它传统的表型成像技术比有如下若干优点：(1)克服了该研究领域的一项难题，能够在与体内环境类似的条件下进行成像(StanleyS.A.etal.，ACSChemBiol2012)。(2)使用能够有效渗透进巨噬细胞的无毒性的化合物(PetheK.etal.NatMed.2013)。(3)使用那些不是巨噬细胞流出机制的底物的化合物，能够缩短新分子的发现和优化时间。本专利技术的一个目的是鉴定对细菌感染有效的化合物，特别是在宿主巨噬细胞内防止结核分枝杆菌增殖的化合物。
技术实现思路
1.要解决的问题针对上述的问题，本专利技术提供一种抗感染化合物，结构如通式I～IV所示，这种化合物可以治疗细菌感染，特别是结核病。2.技术方案为了解决上述问题，本专利技术所采用的技术方案如下：一方面，这项专利技术涉及到的某些化合物分子具有I所示的分子式：其中，n1和n2独立取值为0，1，2或者3；m的取值是0或者1；A是以下基团中的任意一个：R1选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基基团，其中所述烷基，环烷基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；R2选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-NR6C(O)Rc，-(NRd)(V)pRe，芳基，杂芳基，杂环基和下面分子式Ia所示的基团，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；其中，O的出现是独立的，每一次出现时，取值包括0，1，2，或者3。p为0或者1，q为0或者1；X1是C＝O，O，S，-S(O)2-，-S(O)2NR6-，-C(O)O-，-C(O)NR6-，-NHC(O)-或者–(NR6)-；X2是CRbRc，O，S，或者NR6；Y是C1-C6的亚烷基，O，S，或者NR6。V和W各自独立出现,每次出现时，是C1-C6的亚烷基；R3选自以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，特别是C1-C10卤代烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C6醚基，C2-C10烯基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；R4选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基。其中所述烷基，环烷基，-OR6，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；R5可能是氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-CHOHR6，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基，如苯基，苄基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；R6，在每一次出现时，均可能独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；Z选取于以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR7，芳氧基，芳基(如苯基或者苄基)，杂芳基，杂环基(如哌啶基或者吗啉基)和分子式Ib所示的化合物。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基及分子式Ib表示的基团都能用1-4个Ra基团取代。其中，p为0或者1；I为1，2，或者3；X3，在每一次出现时，均可能独立选取于氢CH或者N；X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7。分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基，或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能随意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有分子通式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.20 US 62/015,0561.一种具有分子通式I的化合物：其中，n1和n2可独立取值为0，1，2，or3；m值为0或1；A是下组基团其中之一R1选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基基团，其中所述烷基，环烷基，杂芳基和杂环基分别都可以用1-4个Ra基团取代；R2选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR3，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-NR6C(O)Rc，-(NRd)(V)pRe，芳基，杂芳基，杂环基和下面分子式Ia所示的基团，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都可以用1-4个Ra基团取代；其中，在每一次出现时，o可以独立取值为0，1，2或3；p为0或1；q为0或1；X1是C＝O，O，S，-S(O)2-，-S(O)2NR6-，-C(O)O-，-C(O)NR6-，-NHC(O)-或–(NR6)-；X2选自CRbRc，O，S，或NR6；Y是C1-C6亚烷基，O，S或NR6；在每一次出现时，V和W均自C1-C6亚烷基中独立选取；R3选自以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C10卤代烷基，特别地是C1-C3卤代烷基，C1-C6醚基，C2-C10烯基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基分别都可以用1-4个Ra基团取代；R4选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基。其中所述的烷基，环烷基，-OR6，芳基，杂芳基和杂环基分别都能用1-4个Ra基团取代；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-CHOHR6，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基，苄基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；R6在每一次出现时，均可能独立选取于氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基。其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；Z选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR7，芳氧基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，杂环基如哌啶基或者吗啉基和下图分子式Ib所示的化合物；其中，所述的每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基以及分子式Ib所示的基团都能用1-4个Ra基团取代；其中，p的取值是0或者1；I的取值是1，2或者3；X3，在每一次出现时，均可能独立选取于CH或者N；X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7。分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；Ra，在每一次出现时，都独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基，苄基，烷基芳香基，其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能任意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基，苄基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代；这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；Rb和Rc，在每一次出现时，都独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，尤其是C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基如甲氧基，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基，例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基如苯基，苄基，杂芳基取代；这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如每一个C原子上有两个或者三个取代基,而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；Rd，在每一次出现时，都独立选取于以下基团包括氢，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；Re，在每一次出现时，都独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I可以是1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；R7，在每一次出现时，都独立选取于以下基团包括C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。2.根据权利要求1所述的化合物，具有如下分子通式II：其中，n为0，1，2或3；m为0或1；o为0，1，2或3；X2选自CRbRc，O，S，或NR6中；Y选自C1-C6亚烷基，O，S，或NR6中；R4选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；R6，在每一次出现时，均可能独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中，每一个烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；Z选自以下基团包括C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，-OR6，芳氧基，芳基如苯基或者苄基，杂芳基，杂环基，和分子式Ib所示的化合物；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和分子式Ib中的基团都能用1-4个Ra基团取代；其中，p为0或者1；I为1，2或者3；X3，在每一次出现时，均可能独立选取于氢CH或者N；X4选自C＝O，CRbRc，O，S或者NR7；分子式Ib中的Re基团,做为同一个C原子的取代基也可以出现两次，其中每一次出现时都独立选取；Ra，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，含取代芳基如苯基，苄基，或者芳氧基的C1-C4烷氧基，C1-C3的卤代烷基烷基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，NO2，-NRbRc，-C(O)NRbRc，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，磺酰基，亚砜基，C3-C10的环烷基，杂环基，杂芳基和芳基如苯基或苄基，烷基芳香基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基能任意被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基，芳基如苯基或苄基，卤素，C1-C3的卤代烷基，羟基，和-NH2取代。这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；Rb和Rc，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C6的醚基，C2-C10的烯基，C1-C4的烷氧基，C1-C3的烷基羟基，C3-C10环烯基，C2-C10炔基，C1-C10卤代烷基，尤其是C1-C3卤代烷基，芳基如苯基或者苄基，烷基芳香基，杂芳基，和杂环基，其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基团都能被1-4个C1-C3的烷基，C1-C4的烷氧基如甲氧基，卤素，芳氧基，C1-C3卤代烷基例如三氟甲基，羟基，C1-C3的烷基羟基，-CN，-NO2，-NH2，磺酰基，亚砜，C3-C10的环烷基，杂环基，芳基如苯基，苄基，杂芳基取代；这种取代如果发生，可以有一个以上的取代基，例如每一个C原子可以同时与两个或者三个取代基相连，而这两个或者三个取代基可以相同也可以不同；或者，Rb和Rc彼此连接以形成4，5或6元的饱和或不饱和的环或杂环，或者它们连接形成稠环或杂环结构；Re，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，卤素，C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，羟基，-OR7，-CN，-(CH2)lR7，其中I可以是1，2，或3，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R7)C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NRbRc，-S(O)R7，-S(O)2R7，-S(O)2NRbRc，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团取代；R7，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢,C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C3-C10环烷基，C1-C3卤代烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基可以被1至4个Ra基团和药理学上可接受的盐取代。3.根据权利要求1所述的化合物，具有如下分子通式III：其中，n为0，1，2或3；m为0或1；o为0，1，2或3；q为0或1；X2选自CRbRc，O，S，或NR6；Y为C1-C6亚烷基，O，S，或NR6；W为C1-C6亚烷基；R5选自以下基团包括氢，卤素，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，羟基，-OR6，-CN，-NO2，-NH2，-NRbRc，-N(R6)C(O)R6，-N(R6)C(O)OR6，-C(O)R6，-C(O)OR6，-C(O)NRbRc，-CHOHR6，-S(O)R6，-S(O)2R6，-S(O)2NRbRc，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基。其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团取代；R6，在每一次出现时，均独立选取于以下基团包括氢，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基，C1-C3的卤代烷基，芳基如苯基或苄基，杂芳基和杂环基；其中，每一个所述的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基都能用1-4个Ra基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：金在昇，姜善姬，康居姬，李世密，徐姜铮，徐沐杨，
申请(专利权)人：韩国巴斯德研究所，
类型：发明
国别省市：韩国,KR