奈帕芬胺眼用药物组合物的质控方法技术

本发明专利技术涉及一种奈帕芬胺眼用药物组合物的质控方法。具体地说，这种对眼用药物组合物进行质量控制的方法，所述跟用药物组合物包括：a)奈帕芬胺，b)卡波姆，c)非离子性表面活性剂，d)张力调节剂，e)pH调节剂，和f)水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分；该质量控制方法包括对所述药物组合物中的活性成分奈帕芬胺和杂技7‑苯甲酰基‑1，3‑二氢吲哚‑2‑酮进行含量测定的步骤。本发明专利技术还提供了一种高度稳定的奈帕芬胺眼用药物组合物以及其制备方法。本发明专利技术质量控制方法能够有效地用于奈帕芬胺眼用药物组合物质量控制并且本发明专利技术药物组合物具有优异药学性质。

【技术实现步骤摘要】
奈帕芬胺眼用药物组合物的质控方法
本专利技术涉及一种治疗非感染性炎症的眼科药物制剂，尤其涉及一种奈帕芬胺眼用制剂，特别是一种具有高度稳定性的奈帕芬胺眼用药物组合物。本专利技术还涉及这种具有高度稳定性的奈帕芬胺眼用药物组合物的质量控制方法。
技术介绍
非甾体抗炎药(non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDS)的临床应用已有近百年历史，自糖皮质激素广泛用于临床后，这类药物的应用曾一度减少。但是，由于糖皮质激素能引起依赖性，短期不能立即停药，长期用药又可导致许多严重不良反应，因而对NSAIDS的研究又被重新重视。近几十年来，临床上主要应用抗组胺药、抗充血剂、肥大细胞稳定剂、皮质类固醇等药物治疗眼部过敏等疾病，由于上述药物存在各种严重不良反应，而非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此，其在眼科的应用日益受到重视。随着NSAIDS在眼科的广泛应用和使用量的递增，该类药物的有效性和安全性得到了眼科医生的重视。非感染性炎症引起的外眼及眼前节疾病如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症等，多表现为前房闪辉、结膜充血、流泪、畏光、前房纤维素性渗出、瞳孔缩小、虹膜充血等炎症性表现。由于人体“血-眼屏障”的存在，对眼的非感染性炎症实行全身性用药很难起作用，在眼局部外用非甾体抗炎药才是治疗外眼及眼前节炎症的有效途径。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用；而且NSAIDS还具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中能维持瞳孔扩大。目前常用的眼科非甾体抗炎药有吲哚美辛滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液、酮咯酸氨丁三醇滴眼液、普拉洛芬滴眼液、氟布洛芬滴眼液等，在临床上应用均比较广泛，但大多刺激性较大、眼内穿透力较差、生物利用度较低、不良反应较多，在临床上难以达到良好治疗效果。因此，临床上非常需要疗效好、副作用少、眼内穿透力强、性质稳定的新品种眼科外用非甾体抗炎药。奈帕芬胺作为新一代NSAIDS，其化学结构有利于该药迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，因而有助于降低药物在角膜表面的积聚，减少眼球表面并发症的发生。奈帕芬胺经眼部给药后，可迅速穿过角膜，并在眼组织水解酶的作用下转化为氨芬酸(一种NSAIDs)；而氨芬酸又通过抑制前列腺素H合成酶(环氧化酶)，阻断前列腺素的合成，来发挥其抗炎止痛的作用。奈帕芬胺由于其在眼部的生物活性和渗透性，加上在眼内组织的生物转化，使其在眼前部和后部对前列腺素有独特靶向抑制作用。前列腺素是引起眼内炎症的介质之一，能导致血，房水屏障崩溃、血管扩张、血管通透性增加和白细胞趋化等。此外，前列腺素还能通过非胆碱能机制收缩虹膜括约肌，引发眼科手术过程中及手术后的缩瞳反应。奈帕芬胺眼用混悬液(Nepafenac，商品名为Nevanac，Alcon公司)是美国食品与药物管理局2005年批准上市的首个眼用NSAIDS前体药物制剂，主要用于治疗白内障手术相关性疼痛和炎症。EMA还批准了奈帕芬胺(nepafenac，由Alcon公司开发)的新增适应症，可以用于减轻糖尿病患者白内障手术后的疼痛和炎症，以及降低糖尿病患者白内障手术后出现黄斑水肿的风险，有研究表明奈帕芬胺在黄斑囊样水肿(CME)的治疗中是一种很有前途的药物。奈帕芬胺与传统非甾体抗炎药相比，具有渗透力强、靶向作用强、毒副作用小等优点。国内已经批准爱尔康(中国)眼科产品有限公司申请奈帕芬胺滴眼液临床注册(临床已批)，但尚未上市。将奈帕芬胺配制成眼用制剂需要达到一系列特定要求如：①抑菌，大多数眼用制剂因为是多剂量包装，需重复使用，使用过程中容易受污染，所以要添加抑菌剂，抑菌剂能将病原菌杀死或抑制它的生长、繁殖；②合适的酸碱度，pH7.4的滴眼剂对眼睛的刺激性最小，pH6～8时无不舒适感觉，正常眼可耐受pH5～9，而如pH＜5或pH＞11.4则有明显的刺激性。需要在维持奈帕芬胺的前提下，调整药液适宜的pH值；③合适的渗透压，滴眼液的渗透压应与泪液相接近，相当于0.9％氯化钠溶液。眼睛在没有创伤的情况下，能适应的渗透压范围相当于0.6～2.0％氯化钠溶液。高渗使眼部脱水，低渗使眼部水肿。高渗或低渗还会刺激泪液分泌，将滴眼液稀释并冲冼掉；④合适的粘度，眼用制剂的粘度关系到药物在结膜囊内的滞留时间、药物生物利用度和对眼部的刺激性，为调整制剂粘度所选用的粘稠剂要有合适的透光度、折光率；⑤配方和工艺还要达到：所用抑菌剂及其他辅料不与奈帕芬胺发生理化反应，影响疗效；所用辅料有利于奈帕芬胺的稳定，使制剂能长期保存；处方和制备工艺要保证制剂中无可见异物；对眼部低刺激性，避免泪液大量分泌。奈帕芬胺也被称为2-氨基-3-苯甲酰基苯基乙酸。奈帕芬胺和3-苯甲酰基苯基乙酸的其他酰胺和酯衍生物治疗眼科炎症和疼痛的局部用途公开在US专利5475034中。根据’034专利，含有3-苯甲酰基苯基乙酸衍生物的组合物可配制为各种局部可施用的眼科组合物，如溶液、混悬液、凝胶或软膏。该组合物任选含有防腐剂如苯扎氯胺和增稠剂如卡波姆、羟乙基纤维素或聚乙烯醇。本领域技术人员仍然期待有新的制备奈帕芬胺眼用制剂的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的奈帕芬胺眼用制剂，期待这种奈帕芬胺眼用制剂具有优异的性质例如具有优异的稳定性。本专利技术目的还在于制备这种制剂的方法，以及对其进行质量控制的方法。本专利技术的组合物是奈帕芬胺的水性混悬液组合物。该组合物含有0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺。该组合物基本上由奈帕芬胺、卡波姆、非离子性表面活性剂、张力调节剂、pH-调节剂、纯化水和任选的防腐剂和鳌合剂组成。具体地说，在本专利技术的第一方面，提供了一种眼用的药物组合物，其中包括：a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺；b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆；c)非离子性表面活性剂；d)张力调节剂，其量足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为250-350mOsm/kg；e)pH调节剂，其量足以使组合物的pH为7.0-7.8；和f)水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分。根据本专利技术的药物组合物，其中组合物包含0.1％(w/v)奈帕芬胺。根据本专利技术的药物组合物，其中组合物包含0.5％(w/v)卡波姆；例如，该卡波姆是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。根据本专利技术的药物组合物，其中非离子性表面活性剂是泰洛沙泊；例如，该组合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊。根据本专利技术的药物组合物，其中张力调节剂选自金属氯化物盐和甘露醇或麦芽糖醇；例如，该张力调节剂包含氯化钠和甘露醇；例如，该组合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化钠和2-3％(w/v)甘露醇或麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)甘露醇。根据本专利技术的药物组合物，其中pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠；例如，该其使组合物的pH为7.3-7.7。根据本专利技术的药物组合物，其中组合物含有防腐剂和鳌合剂；例如，该防腐剂选自卤化苄烷铵；聚季铵盐-1和二氧化氯；例如，该防腐剂是苯扎氯胺；例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
对眼用药物组合物进行质量控制的方法，所述眼用药物组合物包括：a)0.09‑0.11％(w/v)奈帕芬胺，b)0.4‑0.6％(w/v)卡波姆，c)非离子性表面活性剂，d)张力调节剂，其量足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为250‑350mOsm/kg，e)pH调节剂，其量足以使组合物的pH为7.0‑7.8，和f)水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分；该质量控制方法包括对所述药物组合物中的活性成分奈帕芬胺和杂技7‑苯甲酰基‑1，3‑二氢吲哚‑2‑酮进行含量测定的步骤。

【技术特征摘要】
1.对眼用药物组合物进行质量控制的方法，所述眼用药物组合物包括：a)0.09-0.11％(w/v)奈帕芬胺，b)0.4-0.6％(w/v)卡波姆，c)非离子性表面活性剂，d)张力调节剂，其量足以使组合物的渗透压质量摩尔浓度为250-350mOsm/kg，e)pH调节剂，其量足以使组合物的pH为7.0-7.8，和f)水，其中组合物任选含有选自防腐剂和鳌合剂的成分；该质量控制方法包括对所述药物组合物中的活性成分奈帕芬胺和杂技7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮进行含量测定的步骤。2.根据权利要求1的方法，其特征在于：对所述药物组合物中的活性成分奈帕芬胺和杂技7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮进行含量测定是采用HPLC法进行的；所述HPLC法包括如下步骤：供试品溶液的配制：精密量取所述眼用药物组合物10ml至20ml量瓶中，加乙腈8ml，超声波处理使药物溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(约500μg/ml)；对照溶液的配制：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(约5μg/ml)；杂质对照品溶液的配制：精密称取杂质化合物适量，加乙腈溶解并制成浓度为5μg/ml的溶液，作为杂质对照品溶液；对照品溶液的配制：精密称取奈帕芬胺对照品适量，加乙腈溶解并制成浓度为500μg/ml的溶液，作为对照品溶液；色谱条件与测定：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱规格为5μm，200mm×4.6mm；流动相为0.01mol/L甲酸铵水溶液∶乙腈(65∶35)，流速为1ml/min，检测波长240nm，柱温30℃；理论板数按奈帕芬胺峰计算不低于3000；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～15％，再精密量取供试品溶液与对照溶液、杂质对照品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；结果计算：对于杂质7-苯甲酰基-1，3-二氢吲哚-2-酮，以杂质对照品溶液浓度和响应值以外标法按峰面积计算组合物中该杂质的含量；对于活性成分含量，以对照品溶液浓度和响应值以外标法按峰面积计算组合物中活性成分的含量；和/或所述HPLC法在配制所述流动相时，所用的0.01mol/L甲酸铵水溶液中还添加了0.05％w/v的四甲基氢氧化铵。3.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述药物组合物中包含0.1％(w/v)奈帕芬胺；所述药物组合物中包含0.5％(w/v)卡波姆；例如，该卡波姆是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物；所述药物组合物中非离子性表面活性剂是泰洛沙泊；例如，该组合物包含0.01％(w/v)泰洛沙泊；和/或所述药物组合物中张力调节剂选自金属氯化物盐和甘露醇或麦芽糖醇；例如，该张力调节剂包含氯化钠和甘露醇；例如，该组合物包含0.3-0.5％(w/v)氯化钠和2-3％(w/v)甘露醇或麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)麦芽糖醇；例如，该组合物包含0.4％(w/v)氯化钠和2.4％(w/v)甘露醇。4.根据权利要求1的方法，其特征在于：所述药物组合物中pH调节剂选自盐酸和氢氧化钠；例如，该其使组合物的pH为7.3-7.7；所述药物组合物中含有防腐剂和鳌合剂；例如，该防腐剂选自卤化苄烷铵；聚季铵盐-1和二氧化氯；例如，该防腐剂是苯扎氯胺；例如，该组合物包含0.005％苯扎氯胺；所述药物组合物中整合剂选自乙二胺四乙酸二钠；乙二胺四乙酸三钠；乙二胺四乙酸四钠；和乙二胺四乙酸钙二钠；所述药物组合物中包含0.001-0.1％(w/v)乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸二钠；所述药物组合物中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化钠；e)2.4％(w/v)甘露醇；f)pH调节剂，其量足以使组合物的pH为7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01％乙二胺四乙酸二钠；和i)纯化水；所述药物组合物中的甘露醇被等浓度的麦芽糖醇替换；所述药物组合物中的乙二胺四乙酸二钠被等浓度的乙二胺四乙酸钙二钠替换；所述药物组合物中的甘露醇被等浓度的麦芽糖醇替换且其中的乙二胺四乙酸二钠被等浓度的乙二胺四乙酸钙二钠替换；和/或所述药物组合物中包括：a)0.1％(w/v)奈帕芬胺；b)0.5％(w/v)卡波姆；c)0.01％(w/v)泰洛沙泊；d)0.4％(w/v)氯化钠；e)2.4％(w/v)麦芽糖醇；f)pH调节剂，其量足以使组合物的pH为7.3-7.7；g)0.005％(w/v)苯扎氯胺；h)0.01...

【专利技术属性】
技术研发人员：田元，邓琦，覃宇东，周胜安，许志国，
申请(专利权)人：广州仁恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44