一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用，所述基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体是由D‑α‑生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D‑α‑生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α‑生育酚琥珀酸酯形成的纳米胶束，由该载体包载疏水性抗肿瘤药物得到纳米胶束药物组合物。本发明专利技术通过D‑α‑生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D‑α‑生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α‑生育酚琥珀酸酯相互配合，协同作用，使形成的纳米胶束稳定性好，粒径小且均一，提高药物包封率，具有较好的P‑糖蛋白抑制能力，良好的抗肿瘤效果，对正常细胞毒性小，具有良好的生物相容性，制备方法简单，应用前景广阔。

Nano micelle drug carrier based on vitamin E derivative, nano micelle pharmaceutical composition, preparation method and application thereof

The invention provides a nano micelle drug carrier, vitamin E derivatives nano micelle drug composition and its preparation method and application based on the nano micelle drug carrier of vitamin E derivatives based on nano micelles formed by D alpha tocopherol polyethylene glycol succinate 1000 D, alpha tocopherol polyethylene glycol succinate 2000 and alpha tocopheryl succinate, by the carrier loaded hydrophobic antitumor drug nano micelle drug composition. The D alpha tocopherol polyethylene glycol succinate 1000 D and alpha tocopherol polyethylene glycol succinate 2000 and alpha tocopheryl succinate with each other, the synergistic effect of nano micelle formation of good stability, small particle size and uniform, improving the drug entrapment efficiency, P has better glycoprotein inhibition ability, good the antitumor effect and toxicity to normal cells, has good biocompatibility, simple preparation, wide application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
在过去几十年里，纳米药物逐渐成为提高化疗效果的新选择。然而，多药耐药性仍是对抗癌症的一大障碍。与运输相关的多药耐药产生的一个主要原因是由于药物外排泵的过表达，如会将多种药物排出细胞的P-糖蛋白(P-gp)。由于目前广泛使用的如阿霉素、紫杉醇、长春花碱等结构不一的化疗药物均是P-糖蛋白的底物，因此P-糖蛋白过表达的癌症成为临床化疗的一大挑战。其通过促进向胞外的输出而引起胞内药物积累量的下降，从而使得治疗效果下降，并导致耐药肿瘤治疗更加复杂化。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS1K)是一种由疏水部分α-TOS(α-生育酚琥珀酸酯，维生素E的衍生物)和分子量为1KDa的亲水部分PEG(聚乙二醇)组成的非离子型双亲性分子。TPGS1K是被FDA批准的一种安全性药用辅料。它的主要优点之一就是其可以克服多药耐药的能力。据报道，TPGS1K是一种P-糖蛋白的抑制剂，其作用机理是可以抑制P-糖蛋白的ATP酶，而这种酶是为P-糖蛋白在排出药物时提供能量。然而，TPGS1K的亲水端不足够长来提高胶束在血液中的循环时间。另外，TPGS1K的临界胶束浓度(CMC)相当高(0.2mg/mL)，也就意味着其在血液循环中将不稳定。鉴于此，含有2KDa的PEG分子的TPGS2K(其CMC为0.02mg/mL)，被引入混合胶束以降低CMC值，不仅能提高胶束的稳定性，还能延长胶束在血液中的循环时间。同时TPGS2K也可作为附加的药物载体。然而，仅仅TPGS-1K和TPGS-2K的组合，由于其疏水内核的疏水性不强，不能够负载足够多的药物，药物负载量少，抗肿瘤的效果不能提高。因此，在本领域中开发一种既能够提高胶束稳定性又能够提高药物负载量，并具有良好抗肿瘤效果的药物胶束是本领域研究的重点。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，所述纳米胶束药物载体是由D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS1K)、D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯(TPGS2K)和α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS)形成的纳米胶束。在本专利技术中，通过D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α-生育酚琥珀酸酯相互配合，使得形成的纳米胶束载体亲水和疏水作用达到较好的平衡，在保证具有高的胶束稳定性的同时，具有较好的P-糖蛋白抑制能力，具有较好的抗肿瘤效果，并且对正常细胞具有较小的毒性，具有良好的生物相容性。在本专利技术中，所述D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯均为维生素E衍生物。在本专利技术中，如果不使用α-TOS，仅利用TPGS1000和TPGS2000是不能很稳定地负载DOX。优选地，所述D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯的质量比为1:10～10:1，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1，优选2:1～1:2，进一步优选1:1。超出1:10～10:1的范围，例如质量比过大会增加对正常细胞的毒性；质量比过小就达不到抑制P-gp的效果。经过筛选发现，1:1的效果是最好的，对正常细胞毒性小并且P-gp抑制效果最好。优选地，所述α-生育酚琥珀酸酯的质量与D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯的总质量的比值为0.25:1～10:1，例如0.25:1、0.38:1、0.5:1、0.8:1、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1，优选0.5:1～3:1，进一步优选1:2。α-生育酚琥珀酸酯在这里能起到损伤线粒体的作用，因此比例过小会导致对线粒体的损伤能力不足，而比例过大又会导致体系不稳定，对抗肿瘤药物的包裹能力会降低。优选地，所述基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体的平均粒径为5～80nm，例如5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、20nm、23nm、25nm、28nm、30nm、35nm、38nm、40nm、43nm、45nm、48nm、50nm、55nm、58nm、60nm、65nm、68nm、70nm、75nm、78nm或80nm，优选10～40nm。另一方面，本专利技术提供一种纳米胶束药物组合物，所述纳米胶束药物组合物以如上所述基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体作为载体，包载有疏水性抗肿瘤药物。在本专利技术中，通过D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α-生育酚琥珀酸酯相互配合，使得形成的纳米胶束载体亲水和疏水作用达到较好的平衡，在保证具有高的胶束稳定性的同时，可以提高药物的包封率，并且具有较好的P-糖蛋白抑制能力，具有良好的抗肿瘤效果，并且对正常细胞具有较小的毒性，具有良好的生物相容性。在本专利技术中，TPGS1K和TPGS2K均是双亲性的，其中TPGS1K可以抑制P-糖蛋白，从而增加药物在胞内的积累，TPGS2K具有的长PEG链成为体系亲水端的外壳以避免蛋白的吸附，能够增强纳米胶束载体的亲水作用，提高纳米载体在体内水环境下的稳定性，α-TOS作为疏水端，能够提高纳米载体对疏水药物的包载能力，并且能够与TPGS1K和TPGS2K联合使得体系的亲水和疏水作用达到良好的平衡，增加纳米粒子在生理条件下的稳定性，并且α-TOS也具有抗肿瘤的能力，可以在细胞内产生活性氧自由基(ROS)，从而降低线粒体膜电位(MMP)，使得细胞色素c释放至胞质，进一步活化细胞凋亡的Caspase通路。另外，α-TOS具有癌细胞的高选择性，对于正常细胞毒性小甚至几乎没有毒性。因此，α-TOS的引入也可以与抗肿瘤药物协同发挥抗肿瘤的效果，提高对肿瘤细胞杀伤性，并且α-TOS的引入也更加能够提高纳米胶束体系对肿瘤细胞的靶向性，减小对正常细胞的毒性。优选地，所述疏水性抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇或长春花碱中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述纳米胶束药物组合物的平均粒径为5～80nm，例如5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、20nm、23nm、25nm、28nm、30nm、35nm、38nm、40nm、43nm、45nm、48nm、50nm、55nm、58nm、60nm、65nm、68nm、70nm、75nm、78nm或80nm，优选10～30nm。另一方面，本专利技术提供了如上所述的纳米胶束药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：将D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯和疏水性抗肿瘤药物溶于有机溶剂中，而后除去有机溶剂，水化，超声，得到所述纳米胶束药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，其特征在于，所述纳米胶束药物载体是由D‑α‑生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D‑α‑生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α‑生育酚琥珀酸酯形成的纳米胶束。

【技术特征摘要】
1.一种基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，其特征在于，所述纳米胶束药物载体是由D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯和α-生育酚琥珀酸酯形成的纳米胶束。2.根据权利要求1所述的基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，其特征在于，所述D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯与D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯的质量比为1:10～10:1，优选1:3～3:1，进一步优选1:1。3.根据权利要求1或2所述的基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，其特征在于，所述α-生育酚琥珀酸酯的质量与D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和D-α-生育酚聚乙二醇2000琥珀酸酯的总质量的比值为0.25:1～10:1，优选0.5:1～3:1，进一步优选1:2。4.根据权利要求1-3中任一项所述的基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体，其特征在于，所述基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体的平均粒径为5～80nm，优选10～40nm。5.一种纳米胶束药物组合物，其特征在于，所述纳米胶束药物组合物以如权利要求1-4中任一项所述的基于维生素E衍生物的纳米胶束药物载体为载体，包载有疏水性抗肿瘤药物；优选地，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁兴杰，鲁斯兰·葛那底维奇·塔岗塔伊夫，李婵，陈士柱，闻妍，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：北京,11