一种烟酸药物共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种烟酸药物共晶及其制备方法，其特点是将烟酸与2,6‑二羟基苯甲酸或4‑氨基吡啶按1:1~8重量比混合，研磨均匀后加入甲醇研磨至溶剂挥干，然后在甲醇/丙酮混合溶剂中超声至溶解完全，然后静置5~10天，析出的白色透明晶体，为烟酸与2,6‑二羟基苯甲酸或烟酸与4‑氨基吡啶药物共晶。本发明专利技术与现有技术相比具有制备方法简单可控，合成周期短，重复性好，不但保留了烟酸的药物特质外，而且溶解性有明显提高，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。

Nicotinic acid medicine eutectic crystal and preparation method thereof

The invention discloses a nicotinic acid cocrystal and preparation method thereof, which is characterized nicotinic acid and 2,6 two hydroxy benzoic acid or 4 aminopyridine according to 1:1~8 weight ratio of methanol mixed solvent evaporation, grinding and adding grinding evenly, then in methanol / acetone mixed solvent in ultrasonic to dissolve completely, then static the 5~10 day, white transparent crystal precipitation, nicotinic acid and 2,6 two hydroxy benzoic acid or nicotinic acid and 4 aminopyridine drugs eutectic. Compared with the prior art, the invention has the advantages of simple preparation method of controllable synthesis, short cycle, good repeatability, not only retains the drug characteristics of nicotinic acid, and the solubility increased significantly, an extension of the original drug market cycle, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种烟酸药物共晶及其制备方法
本专利技术涉及药物共晶
，具体地说是一种烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或烟酸与4-氨基吡啶的药物共晶及其制备方法。
技术介绍
晶体工程是根据超分子化学的原理、方法以及控制分子间作用于晶体，用于设计和制造出奇特新颖、花样繁多、具有特定物理性质和化学性质的晶体。这些晶体通常是多维的、在空间上无限伸展的超分子聚集体，分子构筑单元在固态的排列状态决定了晶体材料的物理和化学性质。由此，通过选择合适的分子构筑基元，掌握这些分子间可采取的相互作用(例如配位键、氢键)的信息，使分子组分间的功能得到多方面配合，优化分子间不同强度的、定向的各种相互作用，就有可能得到具有特定构型和物理化学性质的材料，从而实现目标可控合成。目前，药物共晶在修饰药物活性成分(activephaimaceuticalingredient,API)理化性质方面的应用近年来备受关注。药物活性分子(API)通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性，这些官能团能够利用氢键或者其他非共价键作用而与其他有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，而被引入的有机分子，被称为共晶试剂。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，是药物固体试剂的一个新选择。常温下，药物活性成分(API)以多种固体形态存在，如多晶、溶剂化物、水合物、共晶、无定形以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于API自身的理化性质及其选择的剂型，而API不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。API固体形态的研究已成为新药开发中的一个重要方面，可为最佳药物固体形态的确定提供选择依据。烟酸也称3-吡啶甲酸，又名尼可丁酸，是一种维生素，在众多维生素中结构最为简单，理化性质最稳定，对于人体和动物来说，均是不可或缺的营养成分，在食品，饲料，医疗等领域都被广泛应用。烟酸作为一种水溶性B族维生素，主要用于治疗血脂异常，这种血脂异常主要是由于低密度脂蛋白胆固醇增多和高密度脂蛋白胆固醇减少而导致的。同时，对于烟酸的研究发现其是冠心病治疗史上第一个显示可以减少该病死亡率的药物,2,6-二羟基苯甲酸和4-氨基吡啶是两个医药中的重要中间体。现有技术的药物共晶，操作影响因素多，对于成本和技术的要求都较高，而且产物易受溶剂影响，得到高纯度的晶体不太容易。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足而提供的一种烟酸药物共晶及其制备方法，采用甲醇与丙酮混合溶剂的室温挥发，将烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶通过氢键结合，得到空间群为单斜晶系Cc或P21空间群的烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶或烟酸与4-氨基吡啶药物共晶，合成选用的溶剂沸点较低，制备方法简便，不但保留了烟酸的药物特质外，而且溶解性有明显提高，该药物共晶中各组分可以是中性分子，因而药物共晶可涵盖所有的API，包括酸、碱和非离子化分子，并可用来配合API形成共晶的分子很多，这些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至其他的API，因此，对于给定的药物，可以生成数以百计的药物共晶，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。实现本专利技术目的的具体技术方案是：一种烟酸药物共晶，其特点是以烟酸作为药物活性成分，2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶为反应物，将药物活性成分与反应物研磨后在甲醇和丙酮的混合溶剂中，采用溶剂室温挥发，使烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶通过氢键结合，构成烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶的药物共晶基元，所述烟酸与2,6-二羟基苯甲酸的药物共晶为单斜晶系Cc空间群，其轴长为：a＝9.8810～10.6810；b＝12.2014～12.6014；c＝9.3629～9.8629；α＝90°；β＝94.6650～95.0650°；γ＝90°；所述烟酸与4-氨基吡啶的药物共晶为单斜晶系P21空间群，其轴长为：a＝11.7615～12.1615；b＝8.1246～8.5246；c＝11.1883～11.5883；α＝90°；β＝111.5310～111.7310°；γ＝90°。所述烟酸与2,6-二羟基苯甲酸通过氢键结合是以烟酸分子中的O(O2)原子和2,6-二羟基苯甲酸分子中的O(O6)原子作为氢键的给体，烟酸分子中的N(N1)原子和2,6-二羟基苯甲酸分子中的O(O4)原子作为氢键的受体，所形成的两个氢键为：[O2-H2B…O4(x+1/y，y-1/2，z+1)，D-H…A＝175.70°；O6-H6A…N1，D-H…A＝174.92°]。所述烟酸与4-氨基吡啶通过氢键结合是以烟酸中的O(O1)原子和4-氨基吡啶中的N(N3)原子作为氢键给体，4-氨基吡啶中的N(N2)原子和烟酸中的O(O2)、N(N1)原子作为氢键受体，所形成的三个氢键为：[N3-H3B…N1，D-H…A＝168.89°；N3-H3C…O2，(-x，-y，-z+1)，H…A＝1.975，D-H…A＝167.27°；O1-H1B…N2(x+1，-y+1/2，z+1/2)，D-H…A＝173.80。]。一种烟酸药物共晶的制备方法，其特点是将烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶混合，研磨均匀后加入甲醇研磨至溶剂挥干，然后在甲醇/丙酮混合溶剂中超声至溶解完全，静置5～10天，析出的长条状或柱状白色透明晶体，为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或烟酸与4-氨基吡啶共晶，所述烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶、甲醇和甲醇/丙酮混合溶剂的重量体积比为：1mg:1～8mg:5～30μL:2～5mL，所述甲醇/丙酮混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为：0.5～2:1。本专利技术与现有技术相比具有制备方法简单可控，合成周期短，重复性好，合成的烟酸药物共晶，保留了烟酸的药物特质外，溶解性有明显提高，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。附图说明图1为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶结构单元示意图；图2为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶的XRD图谱；图3为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶热重图谱；图4为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶在水溶液中的溶解曲线图；图5为烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶在乙醇溶液中的溶解曲线图；图6为烟酸与4-氨基吡啶药物共晶结构单元示意图：图7为烟酸与4-氨基吡啶药物共晶的XRD图谱；图8为烟酸与4-氨基吡啶药物共晶热重图谱；图9为烟酸与4-氨基吡啶药物共晶在水溶液中的溶解曲线图；图10为烟酸与4-氨基吡啶药物共晶在乙醇溶液中的溶解曲线图。具体实施方式本专利技术以烟酸(C6H5O2N)为药物活性分子，2,6-二羟基苯甲酸(C7H6O4)为反应物，其烟酸与2,6-二羟基苯甲酸药物共晶的合成按如下结构反应式进行：本专利技术以烟酸(C6H5O2N)为药物活性分子，4-氨基吡啶(C5H6N2)为反应物，其烟酸与4-氨基吡啶药物共晶的合成按如下结构反应式进行：以下通过具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1称取30mg烟酸与37.6mg2,6-二羟基苯甲酸置于玛瑙研钵中，研磨均匀后加入20μL甲醇，迅速研磨至溶剂挥干，然后将混合物移至玻璃试管中，加入2mL丙酮与2mL甲醇的混合溶剂，超声至溶解完全，封住试管口并扎小孔静本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种烟酸药物共晶，其特征在于以烟酸作为药物活性成分，2,6‑二羟基苯甲酸或4‑氨基吡啶为反应物，将药物活性成分与反应物研磨后在甲醇和丙酮的混合溶剂中，采用溶剂室温挥发法，使烟酸与2,6‑二羟基苯甲酸或4‑氨基吡啶通过氢键结合，构成烟酸与2,6‑二羟基苯甲酸或4‑氨基吡啶的药物共晶基元，所述烟酸与2,6‑二羟基苯甲酸的药物共晶为单斜晶系Cc空间群，其轴长为：a＝9.8810～10.6810；b＝12.2014～12.6014；c＝9.3629～9.8629；α＝90°；β＝94.6650～95.0650°；γ＝90°；所述烟酸与4‑氨基吡啶的药物共晶为单斜晶系P21空间群，其轴长为：a＝11.7615～12.1615；b＝8.1246～8.5246；c＝11.1883～11.5883；α＝90°；β＝111.5310～111.7310°；γ＝90°。

【技术特征摘要】
1.一种烟酸药物共晶，其特征在于以烟酸作为药物活性成分，2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶为反应物，将药物活性成分与反应物研磨后在甲醇和丙酮的混合溶剂中，采用溶剂室温挥发法，使烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶通过氢键结合，构成烟酸与2,6-二羟基苯甲酸或4-氨基吡啶的药物共晶基元，所述烟酸与2,6-二羟基苯甲酸的药物共晶为单斜晶系Cc空间群，其轴长为：a＝9.8810～10.6810；b＝12.2014～12.6014；c＝9.3629～9.8629；α＝90°；β＝94.6650～95.0650°；γ＝90°；所述烟酸与4-氨基吡啶的药物共晶为单斜晶系P21空间群，其轴长为：a＝11.7615～12.1615；b＝8.1246～8.5246；c＝11.1883～11.5883；α＝90°；β＝111.5310～111.7310°；γ＝90°。2.根据权利要求1所述所述烟酸药物共晶，其特征在于所述烟酸与2,6-二羟基苯甲酸通过氢键结合是以烟酸分子中的O(O2)原子和2,6-二羟基苯甲酸分子中的O(O6)原子作为氢键的给体，烟酸分子中的N(N1)原子和2,6-二羟基苯甲酸分子中的O(O4)原子作为氢键的受体，所形成的两个氢键为：[O2-H2B…O4(...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵小莉，陈燕洁，牛艳霏，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31