用于医疗应用的水溶性聚碳酸酯制造技术

通过带有活性酯侧链的环状碳酸酯单体的有机酸催化的开环聚合(ROP)而制备水溶性生物可降解的聚合物。包括活性酯侧链的初始聚合物用氨基醇进行处理，其将活性酯基团转化为带有单‑羟基烷基和/或二羟基烷基的N‑取代的酰胺基团，从而形成水溶性聚合物。该水溶性聚合物是无毒的并且在缓冲的血清溶液中呈现隐身性。

Water soluble polycarbonate for medical applications

Water soluble biodegradable polymers are prepared by ring opening polymerization (ROP) catalyzed by organic acids catalyzed by cyclic carbonates of an ester monomer with an active ester side chain. Including the initial polymer active ester side chain amino alcohols, the amide groups active ester group into a single hydroxy alkyl and / or two hydroxy alkyl substituted N, thus forming a water soluble polymer. The water-soluble polymer is non-toxic and exhibits stealthy properties in buffered serum solutions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于医疗应用的水溶性聚碳酸酯
技术介绍
本专利技术涉及用于医疗应用的水溶性聚碳酸酯，并且更具体地涉及用于治疗剂(例如药物)的受控送递的水溶性聚碳酸酯。具有结构的聚(乙二醇)(PEG)是用于治疗性送递的合成的水溶性聚合物的标准物。PEG通过环氧乙烷的开环聚合合成。通常，PEG可具有宽范围的分子量和窄的多分散指数(PDI)。PEG在宽范围的有机溶剂和水中能溶解。此外，可容易地将反应性官能团引入到PEG大分子中，使其成为用于生物学上重要的材料的官能化的优异的候选物。在本文中，材料如果呈现低的对与生理环境(例如血流)的生物材料(例如调理素)相互作用的倾向则它们拥有“隐身性(stealthproperty)”。当PEG存在于血流中时，氢键键合的水分子的保护性外壳围绕PEG链。水合的PEG链可呈现优异的隐身性。例如，PEG-稳定化的药物组合物已经被表征为具有降低的酶促降解、减少的网状内皮系统摄取、和降低的肾过滤，其继而导致增大的血液循环半衰期和生物利用度。将PEG附着到治疗有用的材料(例如药物)还可显著地降低该材料的毒性。在本文中，术语“PEG化的”(PEGylated)意指包括PEG聚合物链。PEG可共价地和/或非共价地结合。PEG化的产品在市场上已经有近20年。PEG的缺点是其非生物可降解性。难以测定肾清除所需的分子量。通常，具有低于约20kDa的数均分子量的PEG可被排泄到尿中。具有高于40-60kDa的数均分子量(Mn)的PEG趋于在肝脏中累积。较高分子量的PEG还可通过仍然未知的机理而在其它身体部位累积。PEG累积在短期使用时不是严重的问题，但是对于反复给药(例如对于慢性病治疗)，高分子量PEG的使用存在问题。具有约40kDa的数均分子量(Mn)的PEG一般用于生物活性分子的PEG化。除了PEG是非生物可降解的之外，在PEG合成期间形成的副产物(例如1,4-二氧杂环己烷)和残余的未反应的环氧乙烷单体是有毒性的。这些副产物为已知的致癌物并且对于药品级PEG是受管制的。免疫响应(免疫反应)也与PEG有关。尽管PEG是隐身聚合物，在一些配方(制剂)中，当静脉内、口服和/或经皮给药时PEG诱发免疫响应。与PEG有关的缺点提供开发用于治疗剂(例如疏水性药物)的治疗性送递的替代性聚合物的动机。尽管在该领域已经进行大量研究，但是鲜有可以相同水平的合成控制制备的提供相同隐身性的合成替代物。期望的PEG代替物会生物降解成非毒性的副产物。方案1显示一些现有的生物可降解的基于聚(氨基酸)的PEG代替物的实例，其中各下标m独立地为具有大于1的平均值的数。在所示的三种聚合物中，只有聚(L-谷氨酸)获得美国食品和药物管理局(FDA)的许可。方案1其它非生物可降解的聚合物作为PEG替代物也受到关注(方案2，其中各下标m独立地为具有大于1的平均值的数)。这些聚合物中的很多有望作为用于其中只需要低分子量的聚合物的应用的PEG替代物。在高分子量下，生物累积可变成问题。聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)和聚(甘油)已经到达临床试验。方案2已经制备少数生物可降解的水溶性聚碳酸酯作为PEG的替代物。这些在方案3中显示，其中在各情形中，下标m独立地为具有大于1的平均值的数。方案3包含糖的聚合物因身体的受体可结合到糖而受到限制。例如，半乳糖可用于靶向肝细胞。包含短的PEG侧基的聚碳酸酯可用作PEG的替代物；然而，它们因环链平衡而在合成方面有挑战性。侧链的体积越大，越难以获得高的聚合度。剩余的聚碳酸酯是带负电的，这限制其在有机溶剂中的溶解性。因此，对于适合于医疗处理用的治疗剂的送递的亲水性聚合物的需求继续存在。亲水性聚合物应是生物可降解的、无毒的，并且在有机溶剂和水中能溶解。亲水性聚合物应不诱发不期望的免疫响应。亲水性聚合物应在具有窄的PDI的分子量范围内可获取，并且应降解为无毒的副产物。
技术实现思路
因此，公开了一种聚合物，其包括式(1)的碳酸酯重复单元：其中R'为包括2-4个碳和1-2个羟基的一价基团，R”为选自氢、甲基、乙基和丙基的一价基团，所述聚合物不带电，和所述聚合物能溶于水。还公开了一种组合物，其包括：上述的聚合物；和用于医疗处理的治疗剂，所述治疗剂选自基因、蛋白质、肽、药物及其组合；其中所述聚合物和所述治疗剂通过非共价相互作用结合，所述组合物能分散在水中作为具有约10nm-约500nm平均圆直径的粒子，且所述组合物的水性混合物适合于静脉内注射。还公开了一种方法，其包括：形成包括水和聚合物的第一混合物，所述聚合物包括式(1)的碳酸酯第一重复单元：其中i)R'为包括2-4个碳和1-2个羟基的一价基团，ii)R”选自氢、甲基、乙基和丙基，和iii)所述聚合物能溶于水；形成包括如下的第二混合物：i)溶剂，其选自有机溶剂、水及其组合，和ii)用于医疗处理的治疗剂，该治疗剂选自基因、蛋白质、肽、药物及其组合；将所述第一混合物和所述第二混合物合并，从而形成第三混合物；和将有机溶剂从第三混合物除去，从而形成包括通过非共价相互作用结合的所述聚合物和所述治疗剂的粒子，其中所述粒子能分散在水中，并且所述粒子的水性混合物适合于静脉内注射。本领域技术人员根据以下详细的描述、附图和所附的权利要求将认识和理解本专利技术的上述的和其它的特征和优点。附图说明现在将参考附图仅示例性地对本专利技术的实施方式进行描述，在所述附图中：图1为实施例1中形成的P-1的1HNMR谱图。图2为实施例7中形成的A-3的1HNMR谱图。图3为表8的P-1、A-1至A-3和A-5在具有0.5％LiBr的二甲基甲酰胺(DMF)中的一系列凝胶渗透色谱法(GPC)迹线(trace)。图4为显示HEK293细胞在用A-1培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图5为显示HEK293细胞在用A-2培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图6为显示HEK293细胞在用A-3培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图7为显示HEK293细胞在用A-5培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图8为显示HEK293细胞在用A-4培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图9为显示HEK293细胞在用A-6培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图10为显示HEK293细胞在用PEG5kDa培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图11为显示HEK293细胞在用PEG10kDa培养48小时之后的细胞存活率的条形图。图12为显示分别包含表10的聚合物A-7、A-8、A-9、A-10和A-11的10％胎牛血清(FBS)的作为时间函数的粒度行为的图。PEG2kDa和10％血清用作对照。图13为显示分别包含表9的二嵌段聚合物D-3(源自3-氨基丙醇，m＝50，n＝20)、D-4(源自3-氨基丙醇，m＝50，n＝10)、D-5(源自1-氨基-2-丙醇，m＝50，n＝20)、D-7(源自丝氨醇，m＝50，n＝20)和D-8(源自丝氨醇，m＝50，n＝10)的10％FBS的作为时间函数的粒度行为(由动态光散射测量)的图。图14为显示分别包含表9的二嵌段聚合物D-1(源自2-氨基乙醇，m＝50，n＝20)、D-2(源自2-氨基乙醇，m＝50，n＝10)、D-6(源自1-氨基-2-丙醇，m＝50，n＝20)、D-9(源自(±)-3-氨基-1,2-丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物，其包括式(1)的碳酸酯重复单元：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.06 US 14/506,7331.一种聚合物，其包括式(1)的碳酸酯重复单元：其中R′为包括2-4个碳和1-2个羟基的一价基团，R″为选自氢、甲基、乙基和丙基的一价基团，所述聚合物是不带电的，且所述聚合物能溶于水。2.权利要求1的聚合物，其中R′选自3.权利要求1或权利要求2的聚合物，其中所述聚合物具有约1500或更大的数均分子量(Mn)。4.任一前述权利要求的聚合物，其中所述聚合物具有大于500mg/kg的小鼠静脉内LD50值。5.任一前述权利要求的聚合物，其中按照ASTMD6400，所述聚合物是生物可降解的。6.任一前述权利要求的聚合物，其中所述聚合物包括一个通过末端重复单元连接到具有结构I′-O-*的聚合物端基的聚合物支链，所述聚合物支链为所述碳酸酯重复单元的均聚物，并且I′包括1-20个碳。7.权利要求6的聚合物，其中所述聚合物具有根据式(1a)的结构：其中m为具有大于1的平均值的数，I′为包括1-20个碳的一价基团，各R″为选自氢、甲基、乙基和丙基的独立的一价基团，和各R′为独立的一价基团，其选自：8.权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包括一个通过末端重复单元连接到具有结构I′-O-*的聚合物端基的聚合物支链，所述聚合物支链为所述碳酸酯重复单元和不带电的疏水性第二重复单元的无规共聚物，并且I′包括1-20个碳。9.权利要求8的聚合物，其中所述聚合物为具有根据式(2)的结构的无规共聚物：其中m为具有大于1的平均值的数，n为具有大于1的平均值的数，各T′为包括1-6个碳的独立的一价基团，各T″为选自包括1-30个碳的烷基和包括6-30个碳的芳基的独立的一价基团，各R″为选自氢、甲基、乙基和丙基的独立的一价基团，I′为包括1-20个碳的一价基团，和各R′选自：10.权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包括一个通过末端重复单元连接到具有结构I′-O-*的聚合物端基的聚合物支链，所述聚合物支链为包括连接到第二嵌段的第一嵌段的二嵌段共聚物，该第一嵌段包括所述碳酸酯重复单元，并且该第二嵌段包括不带电的疏水性第二重复单元。11.权利要求10的聚合物，其中所述聚合物为具有根据式(3)的结构的二嵌段共聚物：其中m为具有大于1的平均值的数，n为具有大于1的平均值的数，I′为包括1-20个碳的一价基团，各R″为选自氢、甲基、乙基和丙基的独立的一价基团，各T″为选自氢、甲基、乙基和丙基的独立的一价基团，各T′为选自包括1-30个碳的烷基和包括6-30个碳的芳基的独立的一价基团，且各R′为独立的一价基团，其选自：12.权利要求1的聚合物，其中所述聚合物包括两个聚合物支链，所述两个聚合物支链通过各自的末端重复单元连接到具有结构*-O-I″-O-*的二价连接基团，I″包括2-20个碳，且所述两个聚合物支链各自包括所述碳酸酯重复单元。13.权利要求12的聚合物，其中所述聚合物具有根据式(4)的结构：其中m为具有大于1的平均值的数，...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC恩格勒，DJ科迪，J赫德里克，YY杨，X柯，
申请(专利权)人：国际商业机器公司，新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：美国,US