基于可变结构域VL和VHH衍生物的高亲和力和聚集稳定的抗体制造技术

本发明专利技术提出包含可变结构域的单克隆IgG类型抗体，所述可变结构域的形式为VHH衍生物与轻链可变结构域VL的组合。所述抗体可包含在44位和/或45位(根据Kabat编号方案)上的氨基酸置换或其组合。本发明专利技术的抗体具有提高的亲和力和改善的聚集稳定性。

Antibodies with high affinity and aggregation stability are based on variable domain VL and VHH derivatives

The present invention provides a monoclonal IgG type antibody comprising a variable domain in the form of a combination of VHH derivatives and light chain variable domain VL. The antibodies may include amino acid substitutions or combinations thereof at 44 and / or 45 bit (according to the Kabat numbering scheme). The antibodies of the present invention have improved affinity and improved aggregation stability.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于可变结构域VL和VHH衍生物的高亲和力和聚集稳定的抗体【引言】抗体，也称作免疫球蛋白(Ig)，为可溶性血液糖蛋白或组织液糖蛋白，其在脊椎动物体液免疫中发挥关键作用。抗体由B细胞在响应各种结构的外来生物和化学物质(抗原)时产生。由于对某些抗原具有高特异性和高亲和力，而且由于针对无限数目的抗原库均可产生抗体的能力，所以抗体及其衍生物是基础医学研究和应用医学研究两者中所使用的最重要试剂中的一类。经典抗体[1,2]由大的多聚体蛋白质(IgG～150KDa)表示，其包含两个相同重H-链(一个可变VH结构域，三个恒定结构域CH1、CH2和CH3，以及一个位于CH1和CH2之间的铰链结构域)和两个相同轻L-链(由可变结构域VL和恒定结构域CL组成)。上述链由非共价键和共价键(二硫键)连接为一个四链分子。木瓜蛋白酶可用于将抗体分子分解为两个片段：Fab(抗原结合片段)和Fc(可结晶片段)。因此，所述分子的一个区域(Fab)定义其抗原相关特异性，而另一区域(Fc)执行旨在消除抗原的效应器功能[3,4]。H-链的CH1结构域和CH2结构域由铰链区隔开，该铰链区确保了Fab区的流动性以及IgG分子与暴露于细胞上的Ig效应器受体之间的相互作用。CH2结构域包含与介导细胞活化(ADCC和ADCP)的Fcγ受体结合的区域以及与补体系统分子(CDC)结合的区域。此外，该结构域还包含一个位点，该位点是所有免疫球蛋白同种型用于连接糖类的连接点。CH3-结构域几乎完全决定了IgG二聚体的稳定性，并与细胞表面上的FcRn受体相互作用，从而确定了抗体药代动力学性质以及其在体内的代谢和分布。重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)的互补决定区(CDR)的组合形成抗原结合片段，同时，可变结构域和恒定结构域的骨架区并不直接参与抗原识别。经典抗体的最小Fab衍生物为单链构建物，在该构建物中，重链和轻链的可变结构域与接头序列(scFv)相连接。在骆驼科动物(骆驼、美洲驼、小羊驼)的血液中已发现大量具有简化结构的特定非经典抗体，该发现极具价值[5]。此类抗体(重链抗体，HCAb)是由二聚体单一截短重链(无CH1结构域)构成，完全不含轻链。HCAb的抗原结合片段仅由一个重链可变结构域(VHH)形成，该VHH通过铰链区连接至Fc结构域。VHH更常称作单域抗体，“纳体”，“微型抗体”，或“纳米抗体”。除了尺寸较小(12～15KDa)之外，与经典IgG抗体相比，此类分离的单域结构似乎具有许多优点，即聚集、化学和热稳定性。VHH抗体可在细菌和酵母细胞中成功克隆和表达。由于具有上述特性，这些抗体的研发方向有治疗方向(Ablynx公司)，以及实验室和工业色谱方向(CaptureSelect亲和力产品)。通过由骆驼科家族的各种代表性动物获得的血清中的免疫球蛋白的电泳分析[5]首次发现包含单一Ig重链二聚体的重链抗体。HCAb的相对比例(占所有IgG的相对比例)在美洲驼和小羊驼的约15～25％至骆驼的约60～80％[6]之间变化。据推测，非经典HCAb(至少在骆驼科的情况下)源自于经典抗体基因的较近期进化。在HCAb和经典抗体的情况下，CH2和CH3两个重链恒定结构域高度保守。在HCAb中不存在与经典抗体的第一恒定结构域CH1相对应的结构域。单峰骆驼基因组含有由约50个VH-生殖基因和40个VHH-生殖基因组成的基因簇(claster)，其后跟随有D区段、J区段的多个基因以及编码恒定区(Cμ、Cγ、Cε和Cα)的基因。显然，Cγ-基因中的一些用于形成HCAb(突变导致CH1-结构域的缺失)，而其它用于生成经典抗体(保留CH1结构域)。D区段和J区段的相同基因可随机连接一个VH-基因或一个VHH-基因。这表明VH-基因和VHH-基因位于同一基因座[7～10]。非经典抗体的可变结构域(VНH)和经典抗体的可变结构域(VН)的组织结构非常相似，正如人IgG3亚类的VН-结构域与骆驼科动物的VН和VНH具有高同源性一样。在上述两种情况中，可变结构域均包含围绕三个高度可变互补决定区(CDR)的四个保守骨架区FR。此外，在上述两种情况中，免疫球蛋白可变结构域的典型三维结构均由两个β-层形成，其中一个包含4个氨基酸序列，而另一个包含5个氨基酸序列[11,12]。该结构中的所有三个CDR在可变结构域的一侧形成簇，在该处，所述CDR参与抗原识别并位于连接β-结构的环上。然而，存在数个涉及单域VНH功能性的重要区别。因此，VНH的CDR1和CDR3显著增大。VНH的互补决定区通常在两个片段中同时(通常在CDR1和CDR3中，较少情况下在CDR2和CDR3中)含有半胱氨酸残基。VНH晶体结构的研究已显示这些半胱氨酸残基形成二硫键，并为这些抗体的环形结构提供额外稳定性[12]。VНH的最强大且可再现的区别特征由以下代表：在第二骨架区中，由四个亲水性氨基酸残基置换疏水性氨基酸残基(根据Kabat编号，为Val37Phe、Gly44Glu、Leu45Arg、Trp47Gly[13])。VН-结构域的骨架区高度保守，富含疏水性氨基酸残基，并且对于与轻链可变区VL的连接是必要的。VНH-结构域在该方面差异巨大：以亲水性氨基酸对疏水性氨基酸的置换使得VНH与VL的结合变得不可能。这些置换还解释了VНH(纳米抗体)作为重组蛋白质获得时的高溶解性[14]。НСАb和经典抗体的所有可能的互补位(抗体的抗原结合部分)之间似乎可能存在显著差异。因为这两种抗体类型共存于相同有机体内，所以可认为它们为彼此互补而非竞争。例如，在针对完全相同的动物进行免疫时，关于抗原物质的各种表位，上述两种抗体类型可以平行生成、排他生成或以不同比例生成的事实已被反复指出。尽管推测与经典的双域抗体相比，单域抗体的可能互补位种类较少，但许多出版物已明确表明，针对相当宽范围抗原的最为全面的各种表位均能获得НСАb[15]。显然，这归因于增大的CDR1和CDR3区。我们还应注意VНH中的令人惊讶地大量(与经典抗体的可变结构域相比)的体细胞超突变，这可能是在免疫期间的抗体亲和力成熟过程中积累的[16]。X射线衍射分析表明VНH的抗原结合环区能够形成经典可变结构域通常无法形成的结构[12,16]。在经典抗体的VН-和VL-结构域的情况下，所有6个CDR对于抗原结合发挥几乎相同的作用；然而，在VНH的情况下，CDR3通常对于互补位的形成最为重要。已表明VНH中(而非VН或VL中)的CDR3能够形成极其长的指状结构，该结构可深入至抗原结构中，并且特别地，检测酶的活性位点[12]。VНH的抗原结合区的小尺寸及其形成通常无法形成的互补位的能力解释了如何可获得能够识别经典抗体无法获得的表位的HCAb(例如，生产出有效抑制酶的抗体)[17]。对于与经典IgG抗体相比的所有高潜力唯一特异性，由于单域VНH在有机体内快速消除形式，因此其治疗用途有时受到限制。存在数种设计用于改善VНH结构的药代动力学的方法，包括与PEG的化学偶联以及与介导清除降低的多肽(例如具有长达三周的半衰期的HSA或Fc融合蛋白)的共价结合[18,19,20]。已成功地使用通过重组技术结合至VНH以及能够与人体血液内的所述成分(HSA和IgG)进行高亲和力非共价相互作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人源化单克隆IgG抗体，其中可变结构域由VНН衍生物与轻链可变结构域VL的结合代表。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 RU 20141387401.一种人源化单克隆IgG抗体，其中可变结构域由VНН衍生物与轻链可变结构域VL的结合代表。2.根据权利要求1的抗体，其特征在于VНН衍生物与从来自骆驼科家族的免疫动物分离的天然VНН抗体相比的增加的聚集稳定性。3.根据权利要求1的抗体，其中所述VНН衍生物包含在44X245X3位上的如下氨基酸置换：a)其中44X2＝G、A、V、S、T；b)其中45X3＝A、V、T、H；或其组合。4.根据权利要求3的抗体，其特征在于VНН衍生物与从来自骆驼科家族的免疫动物分离的天然VНН抗体相比的增加的聚集稳定性。5.根据权利要求1的抗体，其中所述VНН衍生物由从来自骆驼科家族的免疫动物分离的重链可变结构域代表，并含有人典型的并且位于任何位置上的额外氨基酸置换，除了在44X245X3位上的如下置换之外：a)其中44X2＝G、A、V、S、T；b)其中45X3＝A、V、T、H；或其组合。6.根据权利要求1的抗体，其中所述VНН衍生物是从来自骆驼科家族的未免疫动物分离的重链可变结构域，并含有人典型的并且位于任何位置上的额外氨基酸置换，除了在44X245X3位上的如下置换之外：a)其中44X2＝G、A、V、S、T；b)其中45X3＝A、V、T、H；或其组合。7.根据权利要求1的抗体，其中所述轻链可变结构域VL是人抗体衍生物。8.根据权利要求1的抗体，其中所述轻链可变结构域VL是抗体的人源化片段，优选哺乳动物。9.根据权利要求1的抗体，其中VНН衍生物包含半胱氨酸-44(Kabat编号方案)，并且轻链可变结构域VL包含半胱氨酸-100(Kabat编号方案)。10.根据权利要求1的抗体，其中所述抗体是以下同种型中的任一种：IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。11.根据权利要求10的抗体，其包含作为IgG一部分的非天然修饰Fc。12.根据权利要求1的抗体，其特征在于此类聚集稳定性：当以10mg/mL以上的浓度使用并在4℃的温度下储存＞6个月后，溶液中聚集物含量增加不超过其初始含量的5％。13.根据权利要求1的抗体，其特征在于此类聚集稳定性：当以10mg/mL以上的浓度使用并在37℃的温度下储存＞2周后，溶液中聚集物含量增加不超过其初始含量的5％。14.根据权利要求1的抗体，其特征在于此类聚集稳定性：当以10mg/mL以上的浓度使用并在42℃的温度下储存＞48小时后，溶液中聚集物含量增加不超过其初始含量的5％。15.根据权利要求1的抗体，其特征在于此类聚集稳定性：当以10mg/mL以上的浓度使用并在50℃的温度下储存＞6小时后，溶液中聚集物含量增加不超过其初始含量的5％。16.根据权利要求1的抗体，其中解离常数KD为10-9M及更低。17.根据权利要求1的抗体，其中抗体-抗原相互作用动力学缔合常数kon(1/Ms)为至少1051/ms及更高。18.根据权利要求1的抗体，其中抗体-抗原相互作用动力学解离常数dis(1/c)为10-41/s及更低。19.根据权利要求1-18的抗体，其与人IL-17A特异性结合，包含：a)含有HCDR1、HCDR2和HCDR3三个高变区的骆驼科重链可变结构域(VНН)的衍生物；其中：HCDR1包含SEQIDNO:1的氨基酸序列：G-T-F-A-T-Х32-Х33-Х34-Х35，其中：Х32是选自S、N、K、R、E、W、Q、D、A、V和F的氨基酸；Х33是选自P或S的氨基酸；Х34是选自M和I的氨基酸；Х35是选自G、N、S、A、L、I、R、V和Q的氨基酸；HCDR2包含SEQIDNO:2的氨基酸序列：Х50-I-X52-Х52a-S-G-Х55-D-R-I-Y-A-D-S-V-K-G，其中：Х50是选自A、G和L的氨基酸；Х52是选自S、D和E的氨基酸；Х52a是选自P和A的氨基酸；Х55是选自G、S、T、L、R、D、E、K、A和W的氨基酸；HCDR3包含SEQIDNO:3的氨基酸序列：С-А-X94-X95-X96-X97-F-X99-X100-X100a-X100b-X100c-X100d-X100e-X100f–D-Y–D-S，其中：X94是选自K、S、T、V、D和G的氨基酸；X95是选自R和K的氨基酸；X96是选自G、R、Y、H、D、W和K的氨基酸；X97是选自R、A、V、S、L和H的氨基酸；X99是选自D、E、G、A、R、V、K和Q的氨基酸；X100是选自G、S和N的氨基酸；X100a是选自G、T、P、V、R、N和K的氨基酸；X100b是选自V、S、T、L、Y、A、H、G和I的氨基酸；X100c是选自Y、W和S的氨基酸；X100d是选自R、V、L、Y、A、W、K、G、Q和I的氨基酸；X100e是选自T、L、A和S的氨基酸；X100f是选自T、L、G、P、N、A、Q、F、I和D的氨基酸；b)人抗体的轻链可变结构域(VL)或人源化抗体的轻链可变结构域。20.根据权利要求1-18的抗体，其与人IL-17A特异性结合，包含：a)含有HCDR1、HCDR2和HCDR3三个高变区的重链可变结构域(VHH)的衍生物，其中：HCDR1包含G-T-F-A-T-S-P-M-G(SEQIDNO.4)的氨基酸序列；HCDR2包含A-I-S-P-S-G-G-D-R-I-Y-A-D-S-V-K-G(SEQIDNO：5)的氨基酸序列；HCDR3包含C-A-V-R-R-R-F-D-G-T-S-Y-Y-T-G-D-Y-D-S(SEQIDNO：6)的氨基酸序列；b)人抗体的轻链可变结构域(VL)或人源化抗体的轻链可变结构域。21.根据权利要求20的抗体，其与人IL-17A特异性结合，包含：a)重链可变结构域(VHH)的衍生物，其含有氨基酸序列：QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFATSPMGWLRQAPGKGTEFVAAISPSGGDRIYADSVKGRFTISRDNAGYFIYLQMNSLKPEDTAVYYCAVRRRFDGTSYYTGDYDSWGQGTLVTVSS(SEQIDNO：7)；b)人抗体的轻链可变结构域(VL)或人源化抗体的轻链可变结构域。22.根据权利要求21的抗体，其与IL-17A特异性结合，包含VHH衍生物，其中所述可变结构域含有与SEQIDNO：7至少90％相同的氨基酸序列。23.根据权利要求22的抗体，其与人IL-17A特异性结合，包含：a)含有SEQIDNO：7的氨基酸序列的VHH衍生物；b)人抗体的轻链可变结构域(VL)，其含有以下氨基酸序列：EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYSYSPVTFGQGTKVEIKR(SEQIDNO：8)。24.根据权利要求23的抗体，其与人IL-17A特异性结合并包含VHH衍生物和人抗体的轻链可变区(VL)，其中所述可变结构域含有与SEQIDNO：8至少90％相同的氨基酸序列。25.根据权利要求1-18的抗体，其与人IL-17A特异性结合并包含：a)重链，其含有以下氨基酸序列：QVQLVQSGGGLVQAGGSLRLSCAASGGTFATSPMGWLRQAPGKGTEFVAAISPSGGDRIYADSVKGRFTISRDNAGYFIYLQMNSLKPEDTAVYYCAVRRRFDGTSYYTGDYDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLYITREPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQIDNO：9)；b)人抗体轻链可变结构域(VL)，其含有以下氨基酸序列：EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYSYSPVTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQIDNO：10)。26.根据权利要求25的抗体，其与人IL-17A特异性结合并包含重链和轻链，其中所述链含有与SEQIDNO：9和/或SEQIDNO：10至少90％相同的氨基酸序列。27.根据权利要求19的抗体，其中所述抗体具有以10-10M及更低的KD为特征的与人IL-17A的结合亲和力。28.根据权利要求19的抗体，其中对人IL-17A的动力学缔合常数kon(1/Mc)不小于1051/Ms。29.根据权利要求19的抗体，其中对人IL-17A的动力学解离常数dis(1/s)不大于10-51/s。30.根据权利要求19的抗体，其中所述抗体对人IL-17A的活性抑制率不小于50％。31.根据权利要求19的抗体，其中所述抗体产自哺乳动物、酵母或细菌细胞。32.根据权利要求19的抗体，与天然Fc相比较，其在Fc区中含有一个或更多个额外氨基酸置换，其中与具有所述天然Fc的抗体相比较，所述置换改善抗体的物理化学特性和药代动力学特性，并且不导致抗体与IL-17A结合能力的损失。33.根据权利要求1-32的抗体的片段。34.根据权利要求33的抗体的片段，其中所述片段由轻链、重链和为抗体序列的部分的所述轻链和/或重链的可变结构域代表，所述抗体序列包括生物特异性抗体变体。35.根据权利要求34的抗体的片段，其中所述片段由轻链、重链和为Fab的部分的所述轻链和/或重链的可变结构域代表。36.根据权利要求34的抗体的片段，其中所述片段由轻链、重链和为scFv的部分的所述轻链和/或重链的可变结构域代表。37.根据权利要求1-32中任一项的抗体或根据权利要求33-36的其片段的生产方法，包括选自下述的阶段：本领域众所周知的定向诱变、展示方法、遗传工程、生物化学和高性能生物技术方法，其可包括在骆驼科抗体的VНН结构域的不同位置上的定向诱变方法。38.DNA构建物，其编码根据权利要求1-32中任一项的抗体或根据权利要求33-36中任一项的抗体片段。39.表达载体，其包含一个或多个根据权利要求38的DNA构建物。40.细胞系，其包含根据权利要求39的表达载体或根据权利要求38的DNA构建物。41.根据权利要求1-32的人源化单克隆抗体或根据权利要求33-36的抗体片段的生产方法，其包括将根据权利要求40的细胞系在足以获得所述抗体或其片段的条件下在培养基中温育，然后对所获得的抗体或其活性片段进行分离和纯化。42.宿主细胞，其包含根据权利要求39的载体。43.根据权利要求1-32中任一项的抗体或根据权利要求33-36的抗体片段的生产方法，其包括将根据权利要求42的细胞系在足以获得所述抗体或其片段的条件下在培养基中温育，然后对所获得的抗体或其活性片段进行分离和纯化。44.药物组合物，其包含根据权利要求1-32任一项的抗体或根据权利要求33-36的其片段与一种或多种药学上合适的赋形剂、稀释剂或载体的组合。45.根据权利要求44的药物组合物，其进一步包含选自TNF-α抑制剂的活性药物成分。46.根据权利要求44的药物组合物，其用于治疗IL-17A介导的疾病或病症。47.根据权利要求46的药物组合物，其中IL-17A介导的疾病或病症选自：类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、脊柱关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性病症、银屑病、皮炎、系统性硬化症、移植物抗宿主病、移植排斥、与器官移植有关的急性或慢性免疫疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、川崎病、格雷夫斯病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳病、亨-舍紫癜、伴有肾损害的显微镜下多血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、感染、入侵、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、艾迪生病、多腺性自身免疫综合征I型和II型、施密特综合征、急性呼吸窘迫综合征、脱发、斑形脱发、血清反应阴性关节病、关节病、莱特尔综合征、银屑病性关节病、与溃疡性结肠炎有关的关节病、肠病性滑膜炎、与衣原体、耶尔森氏菌属和沙门氏菌属有关的关节病、脊柱关节病、动脉粥样化病/冠状动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱病、天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线状IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年恶性贫血、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、慢性活动性肝炎症、颅巨细胞动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS相关疾病、乙肝、丙肝、常见变异型免疫缺陷病(常见变异型低丙球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢功能不全、卵巢早衰、肺纤维化、隐源性纤维化性肺泡炎、炎症后间质性肺病变、间质性肺炎、与间质性肺病相关的结缔组织病、与间质性肺病相关的混合性结缔组织病、与间质性肺病相关的系统性硬皮病、与间质性肺病相关的类风湿性关节炎、与肺病相关的系统性红斑狼疮、与肺病相关的皮肌炎/多肌炎、与肺病相关的舍格伦病、与肺病相关的强直性脊椎炎、弥漫性肺血管炎、与肺病相关的含铁血黄素沉着症、药物引起的间质性肺病、纤维化、辐射诱导的纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸细胞性肺炎、伴有淋巴细胞浸润的肺病、感染后间质性肺病变、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(经典自身免疫性或类狼疮性肝炎)、II型自身免疫性肝炎(与抗LKM抗体相关)、自身免疫性低血糖症、伴有角质肥厚的B型胰岛素抵抗、甲状旁腺机能减退、急性移植相关的免疫疾病、慢性移植相关的免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、I型银屑病、II型银屑病、特发性白细胞减少症、自身免疫性中性白细胞减少症、NOS-肾疾病、肾小球性肾炎、显微镜下肾多血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性的NOS男性不育、抗精子免疫、多发性硬化(所有类型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压症、古德帕斯丘综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、斯蒂尔病、系统性硬皮病、舍格伦综合征、高安病/关节炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、自身免疫性甲状腺机能减退(桥本病)、萎缩性自身免疫性甲状腺机能减退、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精诱导的肝损伤、胆汁淤积、特质性肝疾病、药物引发的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、过敏症和哮喘、B组链球菌感染(GBS)、精神障碍(包括抑郁症和精神分裂症)、Th1-和Th2-介导的疾病、急性和慢性疼痛(各种形式)、恶性肿瘤(例如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤))、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性感染及侵染、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾衰竭、腺癌、心房异位、AIDS痴呆复合征、酒精引发的肝炎、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、同种异体移植排斥、α-I抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎缩侧索硬化症、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗-CD3治疗、抗磷脂综合征、抗受体的超敏反应、主动脉瘤和外周动脉瘤、主动脉夹层、高动脉压、冠状动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤颤(恒定或阵发的)、心房扑动、房室阻断、B-细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、伯基特淋巴瘤、烧伤、心律失常、心肌顿抑综合征、心脏肿瘤、心肌病、对旁路的炎性应答、软骨移植排斥、大脑皮层变性、小脑病症、混乱或多灶性房性心动过速、化疗引发的疾病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精成瘾、慢性炎性疾病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺侧心、冠状动脉疾病、克-雅病、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、细胞因子疗法引发的病症、拳击手脑病、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病、多尿症、糖尿病、多尿症相关的动脉粥样硬化血管疾病、弥漫性路易体病、充血性扩张型心肌病、基底神经节疾病、中年唐氏综合征、中枢神经系统多巴胺阻滞剂引发的运动障碍、药物敏感...

【专利技术属性】
技术研发人员：AB尤里廷，SR埃维多基莫夫，VV索洛维伊夫，YS彻恩伊，OV冈查罗瓦，DV科兹哈温，TV彻诺夫斯卡亚，TA內曼金，RA伊瓦诺夫，DV莫罗佐夫，VM埃基莫瓦，EV索夫罗诺瓦，YY尤斯特于戈夫，
申请(专利权)人：BIOCAD股份有限公司，
类型：发明
国别省市：俄罗斯,RU