作为P38激酶抑制剂的4‑(4‑(4‑苯基脲基‑萘‑1‑基)氧基‑吡啶‑2‑基)氨基‑苯甲酸衍生物制造技术

提供式(I)的化合物，所述化合物具有抗炎活性(例如通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族的成员)和具有治疗用途，包括在药物组合中的用途，特别是在治疗炎性疾病(包括肺、眼和肠的炎性疾病)中的用途。

As the 4 P38 kinase inhibitors (4 (4 phenyl urea based naphthalene 1 base) oxy pyridine 2 base) amino benzoic acid derivatives

Provide type (I) compounds, the compounds with anti-inflammatory activity (e.g. by one or more members of the family: inhibition of p38 mitogen activated protein kinases; Syk kinase; tyrosine kinase of the Src family members) and have therapeutic uses, including use in drug combinations, especially in the treatment of inflammatory diseases (inflammatory diseases including lung, eye and intestine) in use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为P38激酶抑制剂的4-(4-(4-苯基脲基-萘-1-基)氧基-吡啶-2-基)氨基-苯甲酸衍生物本专利技术尤其涉及作为抗炎剂的化合物(例如，通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族(在本文中称为p38MAP激酶抑制剂)，例如其α激酶亚型；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族)。本专利技术还涉及该化合物在疗法中的用途，包括在单一疗法和组合疗法中的用途，尤其是在治疗炎性疾病中的用途，所述炎性疾病包括肺(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))、眼(例如葡萄膜炎或干燥性角结膜炎(干眼疾病，亦称为干眼症(xerophthalmia)))和胃肠道(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的炎性疾病。本说明书中明显在先公布的资料的列表或论述不应必然被认为承认所述资料是现有技术的一部分，或者是公知常识。已鉴定了四种p38MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自显示不同的组织表达模式。发现p38MAPKα和β同种型普遍存在于整个身体中，存在于许多不同的细胞类型，和受许多先前描述的小分子量化合物抑制。由于这些同种型的广泛的组织分布(其导致所述化合物的脱靶作用)所致，早期类型的抑制剂是高度毒性的。一些更近期鉴定的抑制剂显示对p38MAPKα和β同种型改进的选择性和具有更宽的安全限度。认为p38MAP激酶在许多信号转导途径中起关键作用，所述信号转导途径参与引发和维持人类疾病的慢性、持续性炎症，所述疾病例如严重哮喘、COPD和炎性肠病(IBD)。目前有大量文献证实，p38MAP激酶被许多促炎细胞因子活化，并且其活化导致更多促炎细胞因子的募集和释放。事实上，来自一些临床研究的数据证实在用p38MAP激酶抑制剂治疗期间患者的疾病活动的有益改变。例如，Smith描述了p38MAP激酶抑制剂对TNFα(而不是IL-8)从人PBMC释放的抑制作用(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149:393-404)。还提出了p38MAP激酶抑制剂在治疗COPD和IBD中的用途。靶向p38MAPKα/β的小分子抑制剂已证明在以下中有效减少炎症的各种参数：-获自COPD患者的细胞和组织，所述患者通常是皮质类固醇不敏感的(Smith,S.J.,Br.J.Pharmacol.,2006,149:393-404)；-来自IBD患者的活检(Docena,G.等,J.Trans.Immunol.,2010,162:108-115)；和-体内动物模型(Underwood,D.C.等,Am.J.Physiol.,2000,279:L895-902;Nath,P.等,Eur.J.Pharmacol.,2006,544:160-167)。Irusen和其同事还提示了p38MAPKα/β通过降低细胞核中的糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力而参与皮质类固醇不敏感性的可能性(Irusen,E.等,J.AllergyClin.Immunol.,2002,109:649-657)。已描述了用许多p38MAP激酶抑制剂(包括AMG548、BIRB796、VX702、SCIO469和SCIO323)对炎性疾病的临床研究(Lee,M.R.和Dominguez,C.,CurrentMed.Chem.,2005,12:2979-2994.)。然而，妨碍p38MAP激酶抑制剂在治疗人类慢性炎性疾病中的效用的主要障碍是在患者中观察到的毒性。其足够严重而导致已进行的许多化合物(包括上文具体提到的那些)从临床开发中撤出。COPD是这样的病况，其中据报道，基础炎症显著抵抗吸入的皮质类固醇的抗-炎性作用。因此，治疗COPD的较好的策略是开发同时具有内在抗-炎性作用和增加COPD患者的肺组织对吸入的皮质类固醇的敏感性的能力的干预。Mercado等的近期出版物(2007;AmericanThoracicSocietyAbstractA56)证实，沉默p38MAPKγ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜力。因此，在使用p38MAP激酶抑制剂以治疗COPD时，可存在对患者的双重益处。诊断患有哮喘或COPD的许多患者持续遭受不受控制的症状和其医学病况的恶化，可能导致住院。尽管使用最先进的目前可用的治疗方案(包括吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的组合产品)，但这仍发生。在过去十年中积累的数据表明，未能有效管控肺中疾病的基础炎性组分是发生恶化的最可能的原因。鉴于皮质类固醇和特别是吸入皮质类固醇作为治疗哮喘中的抗炎剂的确立的功效，这些发现引起强烈的研究。得到的研究结果确定，一些环境刺激引起患者的肺中的皮质类固醇-不敏感的炎性改变。实例是自病毒介导的上呼吸道感染(URTI)产生的应答，其在增加与哮喘和COPD相关的发病率中具有特殊的意义。先前已经公开了抑制c-Src和Syk激酶两者的活性的化合物是抗鼻病毒复制的有效试剂(Charron,C.E.等,WO2011/158042)，和抑制p59-HCK的化合物有效对抗流感病毒复制(Charron,C.E.等,WO2011/070369)。与p38MAPK的抑制一起，这些是意欲治疗慢性呼吸疾病的患者的化合物所具有的特别有吸引力的性质。某些p38MAPK抑制剂还描述为呼吸道合胞病毒的复制的抑制剂(CassL.等,WO2011/158039)。IBD的准确病因学是不确定的，但认为受相互作用以促进针对腔内微生物群组分的过度但弱控制的粘膜炎性应答的遗传和环境因素的支配。该应答通过来自外周的炎性嗜中性粒细胞、树突细胞和T-细胞的浸润介导。因为其在炎性细胞中普遍存在的表达，p38已成为IBD模型的明显的研究靶标。在IBD的动物模型和来自IBD患者的人活检中研究p38抑制剂的功效的结果表明，p38可能是用于治疗IBD的靶标(Hove,T.ten等,Gut,2002,50:507-512,Docena,G.等,J.Trans.Immunol,.2010,162:108-115)。然而，这些发现与报告用p38抑制剂没有作用的其它组不完全一致(MalamutG.等,Dig.Dis.Sci,2006,51:1443-1453)。在克罗恩患者中使用p38α抑制剂BIRB796的临床研究证实具有C-反应蛋白水平改善的潜在临床益处。然而该改善是暂时的，第8周时返回基线(Schreiber,S.等,Clin.Gastro.Hepatology,2006,4:325-334)。在严重克罗恩病的患者中研究CNI-1493(一种p38和Jnk抑制剂)的功效的小型临床研究显示在8周期间临床评分的显著改善(Hommes,D.等Gastroenterology.2002122:7-14)。已知T细胞在介导胃肠道的炎症中起重要作用。Powrie和其同事的先驱工作证实，幼稚CD4+细胞转移至严重缺乏免疫力的免疫缺陷(SCID)动物中导致发生依赖于共生细菌的存在的结肠炎(PowrieF.等IntImmunol.19935:1461-71)。此外，来自IBD患者的粘膜的研究显示CD4+细胞的增量调节，所述细胞为Th1(IFNg/IL-2)或Th2(IL5/TGFb)偏好的，这取决于患者患有克罗恩病还是溃疡性结肠炎(FussIJ.等JImmunol.1996157:1261-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.01 GB 1417344.7;2015.06.18 GB 1510694.11.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。2.权利要求1的化合物，其为4-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰胺基)苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸。3.药物制剂，包含与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物。4.组合产品，包含(A)权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，和(B)另一治疗剂，其中组分(A)和(B)的每个与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合配制。5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其用于药物。6.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或权利要求3的药物制剂或权利要求4的组合产品，其用于治疗或预防炎性疾病。7.权利要求6的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病选自囊性纤维化、肺动脉高压、肺结节病、特发性肺纤维变性、COPD(包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、儿科哮喘、特应性皮炎、变应性皮炎、接触性皮炎或银屑病、变应性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角结膜炎(干眼或干眼症)、青光眼、糖尿病视网膜病、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、干性和/或湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)、术后白内障炎症、葡萄膜炎(包括后葡萄膜炎、前葡萄膜炎和泛葡萄膜炎)、角膜移植和缘细胞移植排斥、谷蛋白敏感性肠病(腹部疾病)、嗜酸性食管炎、肠移植物对抗宿主病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。8.权利要求6或7的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病是葡萄膜炎、干燥性角结膜炎(干眼或干眼症)、克罗恩病或溃疡性结肠炎。9.权利要求6或7的化合物、制剂或组合产品，其中所述炎性疾病是干燥性角结膜炎(干眼或干眼症)。10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或权利要求3的药物制剂或权利要求4的组合产品，在制备用于治疗或预防权利要求6-9中任一项定义的炎性疾病的药物中的用途。11.治疗或预防权利要求6-9中任一项定义的炎性疾病的方法，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，或权利要求3的药物制剂或权利要求4的组合产品。12.用于制备式...

【专利技术属性】
技术研发人员：MCT法伊夫，
申请(专利权)人：瑞斯比维特有限公司，托皮维特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB