生物材料和其用途制造技术
Biomaterials and their uses
The present invention provides compounds comprising with minimum coupling ratio of 5:1 coupling to a carrier molecule therapeutic agent; wherein the carrier molecule (I) antibody fragments or derivatives or analogues (II) antibody or its derivatives; and wherein the treatment agent coupled to lysine amino acid residues; and in addition the treatment agent is not a photosensitizer. Also provided are the uses, methods and methods of making such compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物材料和其用途本专利技术涉及优化的靶向治疗化合物，其包含载体分子和活性治疗剂，由此向需要靶向治疗作用的各种疾病提供更有效的临床治疗。当前的疾病治疗主要是非靶向的。药物被全身性地或经口投与，其暴露了许多其它组织以及患病的组织。举例来说，在癌症治疗中，化疗药物以对癌细胞(通常DNA或细胞复制相关的)尤其显著的机制起作用。然而，其它非癌性细胞也可能吸收化疗药物并且受影响，例如快速分裂骨髓干细胞，导致免疫抑制和疾病(化疗治疗的常见副作用)。在传染病中，抗细菌药物被引入到血液(经口或通过注射)中并且典型地干扰特定细菌代谢路径。其它组织暴露于药物可能导致副作用以及药物抗性的重大问题。受病毒感染的细胞也难以治疗，因为其代谢通常几乎等同于未受感染的人类细胞。广泛假设，未来的医学进展很可能在于针对疾病定制药物。这意味着，向正确的靶组织或生物体递送治疗剂，而非现今所用的大多数常规药物的非选择性命中与未命中方法。这将导致所投与的剂量降低，副作用和毒性降低，并且患者的临床反应总体更好。现今临床上使用的许多药物在药物积聚于正确的组织中后非常好地治疗特定疾病。因此，问题在于药物的特定靶向而非其作用机制。使药物或其它效应子靶向到所要细胞是一个非常确实的领域。主要靶向方法之一是使用抗体或细胞特异性配体作为多官能分子的靶向元件(例如HudsonPJ.《调研药物专家评论(ExpertOpinInvestigDrugs)》2000,9:1231-42；BorsiL等人《血液(Blood)》2003,102:4384-92)。抗体天然地进化以充当哺乳动物免疫系统中的第一道防线。其是具有精致特异性...
【技术保护点】
一种化合物，其包含以5∶1的最小偶合比偶合到载体分子的治疗剂；其中所述载体分子是(i)抗体片段或其衍生物或(ii)抗体模拟物或其衍生物；并且其中所述治疗剂偶合到赖氨酸氨基酸残基上；并且此外其中所述治疗剂
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.25 GB 1416960.11.一种化合物，其包含以5∶1的最小偶合比偶合到载体分子的治疗剂；其中所述载体分子是(i)抗体片段或其衍生物或(ii)抗体模拟物或其衍生物；并且其中所述治疗剂偶合到赖氨酸氨基酸残基上；并且此外其中所述治疗剂不是光敏剂。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述治疗剂和所述载体分子在偶合形式下的功能和物理特性与非偶合形式下的特性相比定性地大体上不变。3.根据权利要求1到2中任一项所述的化合物，其中所述化合物的IC50是100nM或更低。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物的IC50比非共轭时的所述治疗剂低出至少10倍。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物的血清半衰期是至少2小时，任选地，所述至少2小时的血清半衰期是在小鼠或人类中测量的。6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中所述化合物的血清半衰期是非共轭时的所述游离抗体的血清半衰期的至少50％。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物在室温下在磷酸盐缓冲盐水中的溶解度是至少1mg/ml。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物在经FDA批准的浓度和类型的赋形剂存在下在室温下在磷酸盐缓冲盐水中的溶解度是至少1mg/ml。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述赋形剂是至多0.5％聚山梨醇酯、1％甘油、0.5％甘氨酸、0.1％组氨酸、0.5％氯丁醇、5％丙二醇、2％苯甲醇、0.05％辛酸和/或0.1％N-乙酰基色氨酸。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物在室温下在磷酸盐缓冲盐水中的凝集水平是至多5％。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂当偶合到所述载体分子时隔离至少两个氨基酸(3.5到7.5埃)的距离。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂当偶合到所述载体分子时隔离两个氨基酸(3.5到7.5埃)、三个氨基酸(9到12埃)、四个氨基酸(10到15埃)、五个氨基酸(15到20埃)或六个氨基酸(20到25埃)的距离。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂在所述氨基酸处直接偶合到所述载体分子。14.根据权利要求13所述的化合物，其中与所述氨基酸的所述直接偶合是经由N羟基-琥珀酰胺酯。15.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂在所述氨基酸处间接偶合到所述载体分子。16.根据权利要求15所述的化合物，其中与所述氨基酸的所述间接偶合是经由硫醇或马来酰亚胺。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述载体分子选择性结合到标靶。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述标靶是靶细胞或胞外靶分子。19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述载体分子在结合靶细胞时内化到所述细胞中。20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述载体分子在结合所述靶细胞或胞外靶分子时不内化到所述细胞中。21.根据权利要求17到20所述的化合物，其中所述载体分子在结合所述标靶之后与所述治疗剂解偶合。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述载体分子是不包括全抗体的CH2和CH3抗体区的抗体片段。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述载体分子是选自以下的抗体片段：scFv、Fv、Fab、F(ab’)2、Fab-SH、dsFv、bc-scFv、sdAb、di-scFvs(也称为bi-scFvs)、Fcabs、结构域抗体、纳米抗体、VHH结构域、双特异性形式例如双特异性T细胞啮合体、双功能抗体和tandabs。24.根据权利要求1到23中任一项所述的化合物，其中所述载体分子是选自以下的抗体模拟物：DARPin、亲和抗体(affibody)、affitin、anticalin、avimer、kunitz结构域肽、adnectin、centyrin、Fynomer、IgNAR和单抗体(monobody)。25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述载体分子是人类化或人类的。26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述载体分子特异性结合到HER2、EGFR、HER3、MUCl、EpCAM、CEA、纤维结合蛋白-EDB(Fibronectin-EDB)、CD19、CD20、CD22、LeY、CD30、CD33、CD79b、GPNMB、PSMA、CD56、CD37、叶酸受体、CA6、CD27L、MUC16、CD66e、CD74、Trop-2或鸟苷酸环化酶。27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂是细胞毒性剂或细胞抑制剂。28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述治疗剂选...
【专利技术属性】
技术研发人员：马亨德拉·佩尔绍德·代奥纳兰，格克汗·亚基奥卢，约安娜·斯塔马蒂，萨瓦斯·萨奥罗斯，普拉桑特·比姆拉奥·卡帕迪尼斯，
申请(专利权)人：安迪高生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB
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