σ受体配体在骨关节炎中的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)或式(II)的化合物，其具有针对σ受体的药理学活性，用于治疗或预防骨关节炎及因骨关节炎所致的疼痛。

Use of sigma receptor ligands in osteoarthritis

The present invention relates to compounds of formula (I) or formula (II), which has pharmacological activity directed against sigma receptors for the treatment or prevention of osteoarthritis and pain due to osteoarthritis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】σ受体配体在骨关节炎中的用途
本专利技术是关于σ受体配体的用途，且更具体地关于一些吡唑衍生物，关于包含它们的医药组合物且关于它们用于治疗或预防骨关节炎及因骨关节炎所致的疼痛的用途。
技术介绍
骨关节炎(OA)是影响滑动关节的最常见病症，运动失能的单一最重要的病因及医疗保健的主要挑战，其影响越来越多的老龄化人群(Jones&Doherty,BrMedJ,1995,310,457)。据估计，超过两千万美国人及三千五百万至四千万欧洲人患有OA(Mobasheri,CurrRheumatolRep,2013,15,364)。OA影响至少50％的>65岁的人，且出现在关节损伤后的较年轻的个体中。伴随肥胖症患病率及人口老龄化的增加，预计社会负担(就个人痛苦及健康资源的使用而言)将会增加(Hunter&Felson,BrMedJ,2006,332,639)。OA通过局部软骨损失及伴随的修复骨反应表征。最常见的受影响关节为大的负重关节，如髋及膝盖以及较小的外周关节，包括手(Sofatetal.,Rheumatology,2011,50,2157)。OA在发病机制、预后及医学处理方面基本上与由炎症及自身免疫性反应所表征的另一常见关节炎病症类风湿性关节炎不同(Ravietal.,ArthritisRheumatism,2012,64,3839)。通常可在临床上作出OA诊断且随后通过放射照相术确诊。表明诊断的主要特征包括疼痛、僵硬、运动减少、肿胀、捻发音(crepitus)及在不存在全身特征的情况下的增加的衰老(Hunter&Felson,BrMedJ,2006,332,639)。疼痛是为OA患者提供临床服务的主要原因。在出现明显软骨缺失后，患者大部分表现出疼痛及残疾，但据估计，高达40％的患有放射性损伤的个体不具有疼痛(Sofatetal.,2011)。当前不存在调节疾病进展的已知的治疗。目前，OA的许可的治疗聚焦于缓解疼痛症状及旨在改善功能的其它物理治疗，如物理疗法及复健，以及适合的个体中的手术关节置换(Sofat&Kuttapitiya,IntJRheumatol,2014,9,197)。尽管当前存在可用的治疗，但许多患有OA的人仍继续遭受疼痛症状。因此，研发较高效的镇痛剂的需要并未得到满足(Sofatetal.,2011)。由于最常见的受OA影响的关节为如髋及膝盖的大的负重关节，因此使用膝盖内注射软骨细胞醣解抑制剂单碘乙酸盐(mono-iodoacetate；MIA)OA模型，以及手术诱导的及自发的膝盖OA模型来研究OA诱导的疼痛的机理(Zhangetal.,OsteoarthritisCartilage,2013,21,1308)。OA的临床治疗的挑战令人怯步，因为许多治疗方案仅依赖于症状的治疗，大部分通过改变生活方式(例如体重减轻)、身体锻炼且给予镇痛剂抵抗疼痛。然而，近来的检查发现，治疗类风湿性关节炎(RA)及骨关节炎(OA)中所用的三种主要镇痛剂的组NSAID、类鸦片及COX-2抑制剂显示出明显的副作用(Solomonetal.,ArchInternMed,2010,170,1968)。重要的是，由于OA由软骨(及软骨下骨)退化所导致且OA疼痛由软骨下的伤害感受纤维的激活及伤害感受路径的后续扩大(敏化作用)造成，因此确定可终止或减缓疾病及/或疼痛路径的敏化作用的进程的治疗剂，即例如抑制和/或预防OA患者中软骨缺失/退化(或抑制/预防另外的/进一步的退化)和/或相关的疼痛是至关重要的。然而，当前尚未确定这种等OA的“疾病调节药物”(DMOAD)。我们已发现结构上不同的吡唑衍生物的两个家族，其具体地为σ受体的选择性抑制剂。第一家族呈现出吡唑基团，其由在位置3处由直接键合于氮的烷氧基基团取代来表征。这些化合物已描述于WO2006/021462中，并且在WO2009/103487、WO2009/130310、WO2011/018487、WO2011/095585、WO2011/144721、WO2011/095584、WO2012/016980、WO2012/072782、WO2012/156497、WO2006/010587、WO2007/025613中表征。第二家族呈现出吡唑基团，其由在位置3处由烷基链取代来表征，该烷基链在其末端处含有胺且可选地含有中间氧杂部分。这些化合物已描述于WO2011/147910中。西格玛(σ)受体为表达于中枢神经系统(CNS)及其它组织中的细胞表面及内质网受体。由σ受体的生物学及功能的研究，证据呈现σ受体配体可以适用于治疗精神病及运动障碍，如肌张力障碍及迟发性运动障碍，以及亨廷顿舞蹈症或妥瑞氏症候群相关联的运动障碍及帕金森氏病中的运动障碍(Walker,J.M.etal,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。据报导，已知σ受体配体林卡唑(rimcazole)临床上显示出在精神病的治疗中的功效(Hanner,M.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077；Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。σ结合位点对某些苯基吗啡镇痛药(opiatebenzomorphan)，如(+)SKF10047、(+)环唑辛(cyclazocine)及(+)戊唑辛(pentazocine)的右旋异构体，以及如氟哌啶醇(haloperidol)的一些发作性睡病(narcoleptics)具有优选的亲和力。σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，且对西格玛(σ-2)位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。尽管孕酮被认为是它们中的一种，但内源性的σ配体不是已知的。可能的经σ位点介导的药效包括谷氨酸受体功能、神经传递素反应、神经保护、行为及认知的调节(Quirion,R.etal.TrendsPharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。CNS、免疫及内分泌系统中存在σ受体表明其在三种系统之间充当连接的可能性。出乎意料地发现本专利技术的这些σ受体配体具有双功能，在与它们作为镇痛剂有效抵抗因OA所致的疼痛且在重复给予后，由于它们渐进性地改善OA疼痛(渐进性复原回至正常的基线疼痛阈值)，它们也发挥疾病调节作用。因此，本专利技术提供在骨关节炎(DMOAD-活性)的治疗或预防中有效，且在因骨关节炎所致的疼痛的治疗或预防中有效的σ受体配体。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术涉及与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎及/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。在如上文所定义的用途的优选实施方式中，疼痛选自因骨关节炎所致的急性和/或慢性疼痛，具体地神经病变性疼痛(neuropathicpain)、神经痛(neuralgia)、触诱发痛(allodynia)、灼性神经痛(causalgia)、痛觉过敏(hyperalgesia)、感觉过敏(hyperesthesia)、痛觉过度(hyperpathia)、手术程序继发的神经炎或神本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎，和/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.15 EP 14382519.8;2015.01.28 EP 15000261.61.一种与σ受体结合的化合物，用于治疗或预防骨关节炎，和/或用于治疗或预防因骨关节炎所致的疼痛。2.根据权利要求1所述的所使用的化合物，其中，用途为预防因骨关节炎所致的疼痛，优选治疗因骨关节炎所致的疼痛，优选地，其中所述治疗或所述疼痛选自因骨关节炎所致的急性和/或慢性疼痛，尤其是神经病变性疼痛、神经痛、触诱发痛、灼性神经痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、手术程序继发的神经炎或神经病变。3.根据权利要求1或2所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自σ受体拮抗剂、中性拮抗剂、反向激动剂或部分拮抗剂，和/或其中所述化合物与σ-1受体亚型结合。4.根据权利要求1或3所述的所使用的化合物，其中，所述化合物为根据式I的化合物，或其药用盐、异构体或溶剂化物：其中R1选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的非芳族杂环基、取代或未取代的芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；R2选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素；R3及R4独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或它们一起形成可选取代的稠环体系；R5及R6独立地选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9及卤素，或与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的芳族或非芳族杂环基基团；n选自1、2、3、4、5、6、7或8；t为1、2或3；R8及R9各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳族或非芳族杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基及卤素。5.根据权利要求4所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R1为氢。6.根据权利要求4或5所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于R2为H或烷基，优选甲基或H；和/或其中所述化合物的特征在于R3及R4与苯基一起形成萘基基团。7.根据权利要求4至6所述的所使用的化合物，其中，所述化合物的特征在于n选自2、3、4，更优选n为2；和/或其中所述化合物的特征在于R5和R6一起形成吗啉-4-基基团。8.根据权利要求1至7所述的所使用的化合物，其中，所述化合物选自4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其药用盐或溶剂化物以及4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐或其溶剂化物。9.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：若泽米格尔·韦拉埃尔南德斯，曼努埃尔·梅尔洛斯罗卡，丹尼尔·萨马尼略卡斯塔内多，
申请(专利权)人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES