双环化合物制造技术

本文公开了式(I)和式(II)的化合物，合成式(I)和式(II)的化合物的方法，以及使用式(I)和式(II)的化合物作为镇痛剂的方法。

Bicyclic compound

Disclosed are compounds of formula (I) and formula (II), methods for synthesizing (I) and formula (II) compounds, and methods for using II (I) and formula (IV) compounds as analgesics.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环化合物任何优先权申请通过引用并入在例如随本申请提交的申请数据表或请求书中确定了外国或本国优先权要求的任何和所有的申请，基于37CFR1.57以及条款4.18和20.6，通过引用将其并入本文。背景专利
本申请涉及化学、生物化学和医药领域。更具体地，本文公开了双环戊烷化合物。本文还公开了使用双环戊烷化合物作为镇痛剂的方法。专利技术描述非甾体抗炎化合物，或NSAID，是极有用的小分子药物组，典型的实例为乙酰水杨酸、布洛芬和萘普生。这些药物通常非处方地销售，并且不同地用于治疗疼痛、炎症和发热。然而，NSAID会具有不良的副作用，包括胃部不适(gastricupset)和/或胃出血。对乙酰氨基酚，也被称为醋氨酚或APAP，也是常用的有效的非处方(无需处方)止痛药。虽然其具有NSAID的镇痛和退热性质，但其仅具有弱的抗炎性质，因此其并非NSAID。与许多NSAID不同，对乙酰氨基酚在处方剂量下不会引起胃部不适(gastricupset)或胃出血。因此，对乙酰氨基酚对于那些希望在不发生不利的胃部副作用的情况下而镇痛的人是极有用的药物。对乙酰氨基酚具有以下结构：对乙酰氨基酚通常与其他用于缓解流感和普通感冒等适应症的症状的药物组合。对乙酰氨基酚特别适于与阿片类镇痛剂组合，其表现出协同的镇痛性质，并且使患者在较低的阿片类药物剂量下实现足够的疼痛缓解。在美国最广泛的处方药物是对乙酰氨基酚与氢可酮的组合，在2010年有超过1.3亿次处方。还广泛开出了其他的对乙酰氨基酚-阿片类药物组合的处方，包括与羟考酮的组合。在西方国家，对乙酰氨基酚中毒是急性肝衰竭的最常见原因，并且在英语国家，对乙酰氨基酚是药物过量最多的。对乙酰氨基酚被代谢形成N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)，其消耗了肝脏中的谷胱甘肽，并且如果谷胱甘肽被充分地消耗(如同对乙酰氨基酚过剂量的情况)，NAPQI代谢物会损伤肝细胞，从而导致急性肝衰竭并且常出现死亡。基于各种原因，对乙酰氨基酚-阿片类药物组合药物常与这种毒性有关。首先，患者可能未认识到处方止痛药含有对乙酰氨基酚，并且如果疼痛缓解不足有可能补充对乙酰氨基酚。其次，连续施用阿片类药物可导致耐受性，并且需要增大的剂量以获得相当的阿片类药物效果，而结果是，该组合药物的使用者或滥用者可能服用了超出对乙酰氨基酚的安全剂量。这使得美国FDA寻求在阿片类组合药物中减少对乙酰氨基酚的量，并且使FDA咨询委员会建议同时禁止此类药物。虽然对乙酰氨基酚-阿片类药物仍留存在市场中，但仍然强烈需要不具有同样肝毒性风险的毒性更小的替代物。专利技术概述本文描述的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案涉及式(II)的化合物，或其药物可接受的盐。本文描述的一些实施方案涉及可包含有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及有效量的式(II)化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的一些实施方案涉及在制备用于减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的药物中使用式(I)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案涉及减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的方法，其可包括对需要的对象施用有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案还涉及减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的方法，其可包括使需要的对象的中枢神经系统和/或外周神经系统中的细胞接触有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案还涉及式(I)化合物或其药物可接受的盐用于减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的用途。本文描述的一些实施方案涉及在制备用于减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的药物中，使用使用式(II)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案涉及用于减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的方法，其可包括对需要的对象施用有效量的式(II)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案还涉及减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的方法，其可包括使需要的对象的中枢神经系统和/或外周神经系统中的细胞接触有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐。本文描述的其他实施方案还涉及式(II)化合物或其药物可接受的盐用于减轻或至少部分预防疼痛和/或发热的用途。专利技术详述定义除非另外限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解相同的含义。除非另外说明，本文参考的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物通过引用整体并入本文。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，以本节中的定义为准。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以是未取代的，或被一个或多个指明的取代基取代。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果被取代，取代基可以选自一个或多个指明的取代基。如果未指明取代基，意味着指明的“任选取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个单独且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烃氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰基、硝基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、氨基、单取代氨基和二取代氨基。如本文使用的“Ca至Cb”，其中“a”和“b”是指基团中碳原子数的整数。指明的基团可以含有“a”至“b”(包括a和b)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团表示所有具有1至4个碳的烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，应假定是这些定义中的最宽范围。如果两个“R”基团被描述为“一起”，则所述R基团和它们连接的原子可以形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如(非限制)，如果指明NRaRb基团的Ra和Rb为在“一起”，其意指它们相互共价键合以形成环：如本文使用的，术语“烷基”指完全饱和的脂肪族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基的实例包括但不限于，异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基可以具有1至30个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“1至30”的数值范围指给定范围内的各个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至且包括30个碳原子组成，尽管本定义也包括有未指定数值范围的术语“烷基”存在)。烷基还可以是具有1至12个碳原子的中等烷基。烷基还可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。本文使用的术语“烯基”指含有碳双键的2至20个碳原子组成的单价直链或支链自由基，其包括但不限于，1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基可以是未取代的或取代的。本文使用的术语“炔基”指含有碳三键的2至20个碳原子组成的单价直链或支链自由基，其包括但不限于，1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基可以是未取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于减轻或至少部分预防疼痛或发热的药物中的用途，其中式(I)具有以下结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 US 62/051,7601.式(I)的化合物或其药物可接受的盐在制备用于减轻或至少部分预防疼痛或发热的药物中的用途，其中式(I)具有以下结构：其中：R1选自H、D、取代的或未取代的C1-6烷基和取代的或未取代的C1-6卤代烷基；R2为H或C(＝O)R2A；R2A选自H、D、取代的或未取代的C1-30烷基、取代的或未取代的C2-30烯基、取代的或未取代的C2-30炔基、取代的或未取代的C3-30环烷基、取代的或未取代的C3-30环烯基、取代的或未取代的C8-30环炔基、取代的或未取代的C6-30芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂环基(C1-6烷基)和取代的或未取代的C1-8卤代烷基；R3选自H、D、卤素、羟基、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、取代的或未取代的C3-20环烷基、取代的或未取代的C3-20环烯基、取代的或未取代的C8-20环炔基、取代的或未取代的C6-20芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)、取代的或未取代的杂环基(C1-6烷基)、取代的或未取代的C1-8卤代烷基和取代的或未取代的磺酰基；A1为CR4R5；R4和R5独立地选自H、D、未取代的C1-8烷基和未取代的C1-6卤代烷基，或者R4和R5结合在一起形成任选取代的C3-6环烷基；以及m为0、1、2或3；以及条件是当m为0，R1和R2各自为H时，则R3不为叔丁基；并且式(I)的化合物或其药物可接受的盐不为2.如权利要求1所述的用途，其中R1为H。3.如权利要求1所述的用途，其中R1为D。4.如权利要求1所述的用途，其中R1为取代的或未取代的C1-6烷基。5.如权利要求4所述的用途，其中R1为甲基。6.如权利要求1所述的用途，其中R1为取代的或未取代的C1-6卤代烷基。7.如权利要求6所述的用途，其中R1为CF3。8.如权利要求1至7中任一项所述的用途，其中R2为H。9.如权利要求1至7中任一项所述的用途，其中R2为C(＝O)R2A。10.如权利要求9所述的用途，其中R2A为H。11.如权利要求9所述的用途，其中R2A为D。12.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C1-30烷基。13.如权利要求12所述的用途，其中R2A为未取代的C1-30烷基。14.如权利要求12所述的用途，其中R2A选自–(CH2)6CH3、–(CH2)8CH3、–(CH2)10CH3、–(CH2)12CH3、–(CH2)14CH3、–(CH2)16CH3、–(CH2)18CH3、–(CH2)20CH3、–(CH2)22CH3和–(CH2)24CH3。15.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C2-30烯基。16.如权利要求15所述的用途，其中R2A为未取代的C2-30烯基。17.如权利要求15所述的用途，其中R2A选自–(CH2)7CH＝CH(CH2)3CH3、–(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、–(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、–(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、–(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、–(CH2)7CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、–(CH2)9CH＝CH(CH2)5CH3、–(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)4CH3、–(CH2)11CH＝CH(CH2)7CH3、–(CH2)3CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3、-(CH2)4CH＝CHCH(CH3)2和–(CH2)2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH3。18.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C2-30炔基。19.如权利要求18所述的用途，其中R2A为未取代的C2-30炔基。20.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C3-30环烷基。21.如权利要求20所述的用途，其中R2A为未取代的C3-30环烷基。22.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C3-30环烯基。23.如权利要求22所述的用途，其中R2A为未取代的C3-30环烯基。24.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C8-30环炔基。25.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C6-30芳基。26.如权利要求25所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的苯基。27.如权利要求25所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的萘基。28.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的杂芳基。29.如权利要求28所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的单环杂芳基。30.如权利要求28所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的多环杂芳基。31.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的杂环基。32.如权利要求31所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的单环杂环基。33.如权利要求31所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的多环杂环基。34.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)。35.如权利要求34所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的苄基。36.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)。37.如权利要求36所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的单环杂芳基(C1-6烷基)。38.如权利要求36所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的多环杂芳基(C1-6烷基)。39.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的杂环基(C1-6烷基)。40.如权利要求39所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的单环杂环基(C1-6烷基)。41.如权利要求39所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的多环杂环基(C1-6烷基)。42.如权利要求9所述的用途，其中R2A为取代的或未取代的C1-8卤代烷基。43.如权利要求42所述的用途，其中R2A为未取代的C1-8卤代烷基。44.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为H。45.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为D。46.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为卤素。47.如权利要求46所述的用途，其中R3为F。48.如权利要求46所述的用途，其中R3为Cl。49.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为羟基。50.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C1-8烷基。51.如权利要求50所述的用途，其中R3为未取代的C1-8烷基。52.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C2-8烯基。53.如权利要求52所述的用途，其中R3为未取代的C2-8烯基。54.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C2-8炔基。55.如权利要求54所述的用途，其中R3为未取代的C2-8炔基。56.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C3-20环烷基。57.如权利要求56所述的用途，其中R3为未取代的C3-8环烷基。58.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C3-20环烯基。59.如权利要求58所述的用途，其中R3为未取代的C3-8环烯基。60.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C8-20环炔基。61.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的C6-20芳基。62.如权利要求61所述的用途，其中R3为取代的或未取代的苯基。63.如权利要求61所述的用途，其中R3为取代的或未取代的萘基。64.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的杂芳基。65.如权利要求64所述的用途，其中R3为取代的或未取代的单环杂芳基。66.如权利要求64所述的用途，其中R3为取代的或未取代的多环杂芳基。67.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的杂环基。68.如权利要求67所述的用途，其中R3为取代的或未取代的单环杂环基。69.如权利要求67所述的用途，其中R3为取代的或未取代的多环杂环基。70.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的芳基(C1-6烷基)。71.如权利要求70所述的用途，其中R3为取代的或未取代的苄基。72.如权利要求1至43中任一项所述的用途，其中R3为取代的或未取代的杂芳基(C1-6烷基)。73.如权利要求72所述的用途，其中R3为取代的或未取代的单环杂芳基(C1-6烷基)。74.如权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·杜安·邦克，郭创新，马克·查尔斯·格里尔，查德·丹尼尔·霍普金斯，约瑟夫·罗伯特·平奇曼，黛博·海伦·斯利，黄琴华，穆罕默德·卡赫拉曼，
申请(专利权)人：卡利拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US