纳米悬浮剂制剂制造技术

本发明专利技术涉及纳米悬浮剂，其包括(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。另外，涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物剂型。

Nano suspension preparation

The invention relates to a nanometer suspending agent, which comprises (a) low solubility of active pharmaceutical ingredients or nutritional active ingredients; (b) at least one selected from the group consisting of: alginate (I) under 20 DEG C in 1% aqueous solution viscosity of alginic acid and sodium 100mPa s or lower alginate (II) potassium; and (c) water. In addition, a pharmaceutical dosage form prepared by such a nanoparticle suspension is also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳米悬浮剂制剂专利
在一个方面，本专利技术涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。在另一个方面，本专利技术涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物或营养剂型。专利技术背景与低溶解度药物相关的一个主要问题是其低生物利用度。可通过将这类材料配制为纳米悬浮剂来增强这种低生物利用度。纳米悬浮剂是将低溶解度药物悬浮在不含任何基质材料的分散系中的制剂。如Patel等(Patel等，Nanosuspension:Anapproachtoenhancesolubilityofdrugs(纳米悬浮剂：一种增强药物溶解度的方法)J.Adv.PharmTechnol.Res.2011年4月-6月；2(2)；81-87)所指出的那样，纳米悬浮剂的优势在于其增强溶解并从而提高药物的生物利用度；能够实现较高的药物加载量；允许可能的剂量减少；并且能够增强药物的物理和化学稳定性。在形成稳定的纳米悬浮剂过程中，需要考虑两方面的稳定化：(a)药物表面的稳定化以避免药物颗粒凝聚；以及(b)颗粒的润湿以使其保留在悬浮剂中。所用稳定剂的类型和用量对于纳米悬浮剂的物理稳定性和体内性能有重要影响。所需要的纳米悬浮剂是具有所需的物理稳定性但采用更少量的稳定剂的纳米悬浮剂。现出乎意料地发现，在以比其他纳米悬浮剂稳定剂通常的使用浓度低得多的浓度使用低分子量藻酸钠和/或藻酸钾时，其可提供(a)纳米悬浮剂中低溶解度药物所需的稳定化；以及(b)当这类纳米悬浮剂配制成药物剂型时所需的溶出特征。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。在另一个方面，本专利技术涉及由这种纳米悬浮剂制备的药物或营养剂型。专利技术详述在一个方面，本专利技术涉及一种纳米悬浮剂，所述纳米悬浮剂包括：(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。本文所用术语“低溶解度的药物活性成分”指生物药物分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSystem)中被划分为II类或IV类活性的药物。根据该分类系统，当药物物质的最高剂量强度在pH范围为1至7.5的250mL的水中不可溶时，该药物物质被认为是低溶解度的。在一个实施方式中，溶解性可根据下表所述的20℃下参数确定：出于本专利技术的目的，具有低溶解度的药物活性成分包括落入以下范围的任意药物：如上表所述的极微溶和几乎不溶的化合物，尽管本专利技术所述的配制方法可使落入难溶和微溶类别的药物的溶解性升高进入以上描述的更可溶的范围内。如本文所用，术语“药物活性成分”包括兽医药物以及人用药物。术语“低溶解度的营养活性成分”是指满足上述定义的低溶解度药物的溶解度标准的营养化合物。例如，所述低溶解度药物活性成分可以是至少一种选自下组的药物：非甾体抗炎药(包括对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、芬不洛芬(fenbuprofen)、芬布芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生、依托度酸、酮洛芬、右布洛芬、吡罗昔康或醋氯芬酸)；免疫抑制或特应性皮炎药物(包括环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯或吡美莫司)；钙离子通道阻断剂(包括硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼伐地平、非洛地平、氨氯地平或依拉地平)；血管紧张素II拮抗剂(包括缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦或氯沙坦)；胆固醇合成抑制性降血脂剂(包括阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀或普伐他汀)；胆固醇代谢和分泌促进性降血脂剂(包括吉非贝齐、非诺贝特、依托贝特或苯扎贝特)；抗糖尿病药(包括吡格列酮、罗格列酮或甲福明二甲双胍)；脂酶抑制剂(包括奥利斯特)；抗真菌剂(包括伊曲康唑、两性霉素B、特比萘芬、制霉菌素、灰黄霉素、氟康唑或酮康唑)；肝脏保护药物(包括二苯基二甲基二羧酸酯、水飞蓟素或乌索脱氧胆酸)；胃肠道药物(包括索法酮、奥美拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、伊托必利或美沙拉秦)；抗血小板剂(包括西洛他唑或氯吡格雷)；骨质疏松药物(包括雷洛昔芬)；抗病毒药物(包括阿昔洛韦、法昔洛韦、拉米夫定或奥塞米韦)；抗生素(包括克拉霉素、环丙沙星或头孢呋辛)；平喘或抗组胺药物(包括普仑司特、布地奈德或非索非那定)；激素药物(包括睾酮、泼尼松龙、雌激素、可的松、氢化可的松或地塞米松)；抗癌药物(包括紫杉醇、多西他赛、紫杉醇衍生物、多柔比星、阿霉素、道诺霉素、喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷或白消安)；其盐；以及其药物衍生物。特别地，可以是选自萘普生、他克莫司、缬沙坦、辛伐他汀、非诺贝特、伊曲康唑、洛伐他汀、二苯基二甲基二羧酸酯、水飞蓟素、索法酮、泮托拉唑、西洛他唑、其盐、其药物衍生物中的至少一种。应注意，虽然数种其他的藻酸盐是市售可得的，但只有藻酸钠在美国药典(NationalFormulary,NF)和欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)以及美国食品药品管理局的IV型药物主文件(TypeIVDrugMasterFile)中有专题描述。可用于本专利技术的组合物的藻酸钠在20℃和1％浓度下使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在水中测量的粘度为100mPa·s或更低。优选地，这种藻酸盐在测定时将呈现低于75mPa·s的粘度，更优选低于50mPa·s。所采用的藻酸钠的(1,4)β-D-甘露糖醛(“M”)和(1,4)α-L-古洛糖醛(“G”)含量并不特别重要。可用于本专利技术组合物的藻酸钾在20℃和1％浓度下使用具有布氏RV心轴2的布氏RV型(例如RVT、RVF、RVTDV)在水中测量时粘度低于500mPa·s，虽然可使用具有较高粘度的藻酸钾，但前提是其不干扰对纳米分散体的干燥(尤其是使用该方法时的喷雾干燥)。本专利技术的纳米悬浮剂中，低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量百分比为0.1％至10％。优选地，这类纳米悬浮剂包含重量百分比为0.5％至5％的低溶解度药物活性成分或营养活性成分，更优选重量百分比为0.5％至3％的低溶解度药物活性成分或营养活性成分，但这些百分比可根据所选特定的低溶解度药物而发生变化。基于低溶解度药物活性成分或营养活性成分的重量，这类纳米悬浮剂通常包含质量百分比为0.1％至20％的藻酸盐。优选地，基于低溶解度药物活性成分或营养活性成分的重量，这类纳米悬浮剂包含重量百分比为0.25％至5％的藻酸盐，更优选重量百分比为0.35％至2％的藻酸盐。该纳米悬浮剂还可包含其他成分，例如，诸如甘露醇的保护胶体，在纳米悬浮剂将喷雾干燥成可流动粉末时添加该保护胶体。纳米悬浮剂中低溶解度药物活性成分或营养活性成分的颗粒通常具有10至1,000nm、优选10至400nm的粒度分布，以基于粒度正常分布曲线确定10至90％的颗粒。本专利技术的纳米悬浮剂可通过任意常规用于制备纳米悬浮剂的方法来制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
纳米悬浮剂，其包括(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,8341.纳米悬浮剂，其包括(a)低溶解度的药物活性成分或营养活性成分；(b)至少一种选自下组的藻酸盐：(i)20℃下在1％的水溶液中粘度为100mPa·s或更低的藻酸钠和(ii)藻酸钾；以及(c)水。2.如权利要求1所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.1％至10％。3.如权利要求2所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.5％至5％。4.如权利要求3所述的纳米悬浮剂，其中，所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分在所述纳米悬浮剂中的重量百分比为0.5％至3％。5.如上述权利要求中任一项所述的纳米悬浮剂，其中，基于所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量，所述藻酸盐的重量百分比含量为0.1％至20％。6.如权利要求5所述的纳米悬浮剂，其中，基于所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量，所述藻酸盐的重量百分比含量为0.25％至5％。7.如权利要求6所述的纳米悬浮剂，其中，基于所述低溶解度的药物活性成分或营养活性成分的重量，所述藻酸盐的重量百分比含量为0.35％至2％。8.如前述权利要求中任一项所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸盐包括所述藻酸钠。9.如前述权利要求中任一项所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸盐包括所述藻酸钾。10.如权利要求9所述的纳米悬浮剂，其中，藻酸钾在20℃下在1％水溶液中的粘度为500mPas或更低。11.如上述权利要求中任一项所述的纳米悬浮剂，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛世瑞，关健，T·哈尔格鲁德，张晔莉，
申请(专利权)人：FMC有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US