一种新型大环环肽化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种新型高效的大环环肽化合物的合成方法，使用8‑氨基喹啉(AQ)或5‑甲氧基‑8‑氨基喹啉(MQ)作为导向基团，从简单、易合成的线性肽前体出发，通过钯催化下分子内C‑H键的芳基化反应关环，得到具有多样化和不同环状三维结构的环肽。本发明专利技术解决问题的要点在于提供了一种简单实用的方法，可以从价廉易得的氨基酸出发，制备新型环肽化合物。这一合成方法有望用于发现具有良好药物性能的新型环肽化合物。

A new synthesis method of macrocyclic peptide compounds

The invention relates to a synthesis method of new macrocyclic peptide compounds, the use of 8 aminoquinoline (AQ) or 5 methoxy 8 aminoquinoline (MQ) as a directing group, from simple linear peptide precursors for the synthesis of palladium by arylation reaction catalyzed intramolecular C H key ring closure, cyclic peptide has diversified and three-dimensional structure of the different ring. The main point of solving the problem is to provide a simple and practical method for preparing novel cyclic peptide compounds from cheap and easily obtained amino acids. This synthetic method promises to be used to discover novel ring peptide compounds with good drug properties.

【技术实现步骤摘要】
一种新型大环环肽化合物的合成方法
本专利技术涉及一类从线性肽前体出发，制备一种新型苯环支撑的环肽化合物的合成方法，属于金属催化应用

技术介绍
大环化反应是自然界将简单线性前体化合物构建为复杂环状化合物的一种重要方法。在具有大环结构的天然产物中，大环环肽化合物在结构上更加灵活多变，往往表现出很好的生物活性。与小分子药物相比，环肽通常具有较大的体积以及表面积，这使得它们有希望应用于更具有挑战性的生物目标，如蛋白质-蛋白质相互作用，根据Lipinski规则，这类生物活性的调节很难通过小分子药物来实现。然而，与小分子化合物成熟多样的合成方法相比，用于构建具有特定三维结构及药物特性的大环环肽化合物的方法非常有限。自然界中可以使用酶催化的C-H键的官能团化构建复杂的、具有生物活性的天然产物，如vancomycin，celogentin，streptide等(图1)。目前，大环环肽化合物主要通过以下方法进行合成：1)各种缩合反应及取代反应：如酸胺缩合，SN2反应(Frost，J.R.，Scully，C.C.G.&Yudin，A.K..Nat.Chem.2016，3，1105.)，SNAr反应(Spokoyny，A.M.etal.J.Am.Chem.Soc.2013，135，5946.)。2)金属催化的转化：如叠氮一炔烃环加成反应，烯烃关环复分解反应(KimY.-W.，GrossmannT.N.&Verdine，G.L.Nat.Protoc.2011，6，761.)，这些反应可以用于订书肽的合成。通过上述现有的大环化方法可以制备一系列环肽化合物，以及用于稳定具有特定氨基酸序列多肽的二级结构，但是现有方法在成环过程中需要依靠氢键等弱相互作用来实现，不能直接控制产物的三维结构。综上所述，环肽作为一类重要的化合物近些年受到学术界和药物化学领域科学家的重点关注，但是现有合成方法的局限性制约了新型大环环肽化合物的合成。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种简单实用的方法，可以从简单的线性多肽前体出发，通过关环反应，制备环肽；目的之二在于制备得到的环肽由苯环支撑，不依靠分子内的氢键，结构新颖。1.一种通过钯催化的分子内C-H键的芳基化反应，高效制备新型环肽化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤(图2)。在反应瓶中依次加入原料、银盐、金属钯催化剂、添加剂(additive)以及溶剂，指定温度下搅拌12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得目标产物。2.本专利技术所涉及到的金属催化剂是金属Pd相关催化剂，可以是Pd(OAc)2，也可以是其他二价Pd金属催化剂。3.本专利技术所涉及到的银盐可以是碳酸银，醋酸银，三氟乙酸银，也可以是其他一价银金属催化剂。4.本专利技术所涉及到的添加剂(additive)是羧酸相关添加剂，可以是2-苯基苯甲酸，也可以是如图3所示的其他羧酸，催化剂的用量一般为0.5equiv。5.本专利技术所用溶剂是叔丁醇，其用量是为每毫摩尔原料对应使用范围为40mL至200mL。6.本专利技术所涉及到的反应温度可以在80℃至120℃中的任意温度下进行。7.本专利技术所用原料由氨基酸经酸胺缩合得到，但不局限于这些组成片段。本专利技术的优点是：1.本专利技术所用各种试剂均可商业所得，原料来源广泛，价格低廉，且各种试剂常温常压下能够稳定存在，操作处理方便，无须特殊处理。2、本专利技术浓度范围为5-25mM，不需要高度稀释，适合大量生产。3.本专利技术操作简便，不需要隔绝空气和水，一步反应即可得到两个产物。对设备要求简单，后处理也无特别要求，大大降低了合成该类化合物的生产成本。4.本专利技术所使用的催化剂用量较低，在保持良好催化效果的同时，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序，溶剂的回收利用便捷，减少环境污染等要求。具体实施方式附图说明图1为自然界中使用酶催化C-H键官能团化构建的天然产物举例；图2为该方法的具体步骤；图3为本专利技术所涉及到的羧酸相关添加剂；图4为实施例1的具体合成步骤；图5为实施例2的具体合成步骤；图6为实施例3的具体合成步骤；图7为实施例4的具体合成步骤；图8为实施例5的具体合成步骤；图9为实施例6的具体合成步骤；图10为实施例7的具体合成步骤；图11为实施例8的具体合成步骤；图12为实施例9的具体合成步骤；图13为实施例10的具体合成步骤；图14为实施例11的具体合成步骤；图15为实施例12的具体合成步骤；图16为实施例13的具体合成步骤；图17为实施例14的具体合成步骤；图18为实施例15的具体合成步骤；图19为实施例16的具体合成步骤；图20为实施例17的具体合成步骤；图21为实施例18的具体合成步骤；图22为实施例19的具体合成步骤；图23为实施例20的具体合成步骤；图24为实施例21的具体合成步骤；图25为实施例22的具体合成步骤；图26为实施例23的具体合成步骤；图27为实施例24的具体合成步骤；图28为实施例25的具体合成步骤；下面的实施示例将更好的说明本专利技术，但需要强调的是本专利技术决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。以下实例显示了本专利技术的不同侧面。所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。实施例1(图4)：在反应瓶中依次加入原料(76mg，0.1mmol)，碳酸银(22mg，0.8eq)，醋酸钯(1.1mg，5mol％)，o-PBA(10mg，0.5equiv)以及叔丁醇(4mL)，100℃下搅拌12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，硅藻土过滤，浓缩，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得产品为白色固体46mg，产率73％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，0.49H)，9.67(s，0.45H)，8.75-8.74(m，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.53-7.41(m，3H)，7.25-7.11(m，3H)，7.01(d，J＝5.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.3Hz，0.56H)，6.89-6.85(m，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，0.48H)，6.22(d，J＝7.6Hz，0.49H)，6.06(d，J＝7.7Hz，0.46H)，4.98-4.89(m，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.20(dd，J＝17.0，7.3Hz，0.51H)，4.11(dd，J＝16.9，7.0Hz，0.57H)，3.76(s，1.5H)，3.75(s，1.5H)，3.57-3.43(m，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.98-2.89(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)，1.72-1.41(m，6H)，1.17-1.05(m，2H)，0.93-0.84(m，6H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ173.61，173.56，173.06，172.85，171.86，170.56，170.37，168.77，168.74，148.19本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过钯催化的分子内C‑H键的芳基化反应，高效制备新型环肽化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：

【技术特征摘要】
1.一种通过钯催化的分子内C-H键的芳基化反应，高效制备新型环肽化合物的制备方法，其特征在于该方法的具体步骤为：在反应瓶中依次加入原料、银盐、金属钯催化剂、添加剂(additive)以及溶剂，指定温度下搅拌12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤，浓缩，加入二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析分离得目标产物。2.本发明所涉及到的金属催化剂是金属Pd相关催化剂，可以是Pd(OAc)2，也可以是其他二价Pd金属催化剂。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈弓，张学楷，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12