氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途制造技术

本发明专利技术提供了氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途，所述氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物具有式Ⅰ所示结构。本发明专利技术化合物及其衍生物具有良好的LFA‑1拮抗活性和优异药效学性能，以及较低的毒性。

Deuterium substituted 3 (methylsulfonyl) L phenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof, pharmaceutical preparation and use

The present invention provides deuterium substituted 3 (methylsulfonyl) L phenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof, pharmaceutical preparations and the use of the deuterium substituted 3 (methylsulfonyl) L phenylalanine derivatives having the formula I structure. The compounds of the invention and its derivatives have good LFA 1 antagonistic activity and excellent pharmacodynamic properties, and lower toxicity.

【技术实现步骤摘要】
氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途
本专利技术属于医药领域，涉及一种3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物的氘代产物及其衍生物、含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在制备治疗眼病的药物中的用途。
技术介绍
干眼症(dryeye)或称之为角结膜干燥症(KCS)，是指由不同原因造成异常的泪液质或量或异常的动力学，从而使得泪膜稳定性下降，同时存在眼部感觉不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病。干眼症常见的症状包括眼睛干涩、畏光、眼痒、易疲倦、畏风、对外界刺激敏感、有痛灼热感、分泌物黏稠、有异物感；甚至有时会因为眼睛太干，使得基本泪液不足，同时刺激反射性泪液分泌，造成经常性流泪；严重时眼睛充血、红肿、角质化、或者角膜上皮破皮而有丝状物黏附，从而有可能造成角结膜病变，最终影响视力。干眼症是目前最为常见的眼表疾病，随着网络化进程的不断加快，患病率呈现日益增加的趋势。全球有数以百万计的人群受干眼病的困扰从而引起视力减退并引发其他症状，中国的发病率约为33％(Chan,DryEye:APracticalApproach,2015,Springer；Jieetal.,Eye23,688–693,2009)。干眼病的诱因很多，可能由泪液产生所造成，泪液产生过度不足或泪液过度蒸发都有可能导致干眼病(Tomlinson,EpidemiologyofDryEyeDisease,Chapter1in“DryEyeDisease:TheCliniciansGuidetoDiagnosisandTreatment,”Thieme,Eds:Asbell,PAandLempMA,2011)。对于治疗严重角膜炎的干眼病患者仍面临着一定的困难和挑战，目前主要采用的是使用人工泪液的治疗方法。由于人们生活水平的不断提高，不良的饮食及生活习惯使得全球糖尿病的发病率快速增加，糖尿病患者日益增多，近年来，这种趋势在中国尤为明显。炎症性眼病在由糖尿病引起的视网膜病变中是常见病例，全球有1亿多该病患者深受其害，严重时可以导致患者毁灭性的视力减退甚至失明(Yauetal.,GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy,DiabetesCare,35:556–564,2012)。科学研究发现，糖尿病性视网膜病的发病机制和干眼的一个关键因素是LFA-1与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的相互作用，因为，LFA-1的拮抗剂可以调节淋巴细胞功能抗原-1(LFA-1)与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)之间的相互作用。细胞间粘附分子-1(ICAM-1)是LFA-1的同源配体，表达于炎症的上皮表面(Raoetal.,DeliveryofSAR1118totheRetinaviaOphthalmicDropsanditsEffectivenessinaRatStreptozotocin(STZ)ModelofDiabeticRetinopathy(DR)InvestOphthalmolVisSci.51:5198–5204,2010)。可以认为通过抑制LFA-I和ICAM-I之间的相互作用有望抑制与炎症有关的疾病的发生和发展。急性炎症患者的ICAM-1可能参与白细胞和血管内皮的相互作用，从而促进淋巴细胞/白细胞的增殖，促进淋巴细胞/白细胞迁移到眼组织。(Barabino,etal.,Chapter8,ModulationofInflammationandImmunityinDryEyeDiseasein“DryEyeDisease:TheCliniciansGuidetoDiagnosisandTreatment,”Thieme,Eds:Asbell,PAandLempMA,2011)。对于血液-视网膜屏障渗漏、视网膜白细胞停滞、水肿等由糖尿病性视网膜病与干眼病及其他相关病症引起的这类症状，可以通过抑制LFA-1与ICAM-1的结合来预防和降低其发生率(Raoetal.,InvestOphthalmolVisSci.51:5198–5204,2010)。一般认为在干眼病中，ICAM-1在角膜和结膜组织中表达过量。LFA-1是一种存在于白细胞表面的蛋白，LFA-1/ICAM-1相互作用将促进形成免疫突触，从而导致T细胞激活并且迁移到目标组织中。Lifitegrast是一种新型的小分子整合素抑制剂，可结合整合素LFA-1，阻断其与同源配体ICAM-1的相互作用。Lifitegrast还可减缓T细胞介导的慢性炎症。近些年来，干眼症的患者日趋增多，对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本专利技术正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。与其它已知LFA-1的拮抗剂相比，本专利技术的化合物可显示有利的物理性质(例如较高的局部渗透性)和较低的毒性特征。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的是提供一类具有LFA-1的拮抗活性和更好药效学性能的化合物及其用途；进一步地，本专利技术提供一种具有式Ⅰ所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物、及其衍生物、药物组合物、药物制剂和用途。用于解决问题的方案本专利技术的第一方案是提供一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐或酯、前药、其溶剂化物或其水合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘；其中R为氢。根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述其药学上可接受的盐选自钠、钾、锂、镁、锌或钙等的盐；所述其药学上可接受的酯的成酯基团选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基的基团。根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述氘的个数为2～21个，优选为2～10个。根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，其中R8、R9均为氘，具有如式II所示结构，根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，其中R1、R2、R3均为氘，具有如式III所示的结构，根据上述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯为单晶或多晶型物，优选为多晶型物。本专利技术的第二方案是提供上述的化合物或其衍生物在制备治疗眼病的药物中的用途。根据上述的用途，其特征在于，所述眼病为干眼症。本专利技术的第三方案是提供一种药物组合物，其特征在于，含有上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。本专利技术的第四方案是提供一种药物制剂，其特征在于，含有上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。根据上述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为滴眼液、液体洗液、凝胶、软膏、粉末、泡沫、液体悬浮剂、喷雾剂或脂质体的形式。专利技术的效果本专利技术提供的具有式Ⅰ所示结构的氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其衍生物，具有良好的LFA-1拮抗活性和优异的药效学性能，以及较本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐或酯、前药、其溶剂化物或其水合物，

【技术特征摘要】
2016.01.26 CN 20161005302761.一种如式I所示的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐或酯、前药、其溶剂化物或其水合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘；其中R为氢。2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述其药学上可接受的盐选自钠、钾、锂、镁、锌或钙等的盐；所述其药学上可接受的酯的成酯基团选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C6环链烯基、C1-C6烷基取代的苯基、苯基取代的C1-C6烷基、苯基的基团。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，所述氘的个数为2～21个，优选为2～10个。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其特征在于，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴海，耿仲毅，
申请(专利权)人：镇江圣安医药有限公司，江苏吉贝尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32