通过溶于压缩气体和表面活性剂制备(亚)微米级粒子的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备（亚）微米级生物活性化合物的粉末制剂的方法，该方法包括下列步骤：（１）在含表面改性剂的压缩气体、液体或超临界流体中；或在任选含表面改性剂的压缩二甲醚中，高压下溶解生物活性化合物；（２ａ）快速膨胀步骤（１）的压缩溶液，从而沉淀溶解的化合物；或（２ｂ）在真空、大气压或高压下，将步骤（１）的压缩溶液喷射至任选含表面改性剂的反溶剂相中；以及（３）用常用的粉末加工技术任选将步骤（２ｂ）的反溶剂相转变的粉末制剂。根据本发明专利技术的方法，阻止了溶解在超临界溶液中的颗粒的聚集或絮凝，此外不需要加入共溶剂，从而增加了在工业规模上悬浮体的稳定性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供制备生物活性化合物(药物)的(亚)微米级粒子的新方法。近些年，已经描述了大量制备药物的非常小的颗粒的不同方法(例如RESS、GAS、PGSS、SAS)。这些方法为例如在Journal ofPharmaceutical Sciences 86卷，第8期，1997年8月，885-890页，题为“Pharmaceutical Processing with Supercritical CarbonDioxide”所描述的方法。由此药物溶解在压缩气体中，然后大部分快速膨胀至大气压中。由于膨胀条件和气体中的高表面能，难以得到并处理非常小的粒径(小于1μm)。这种高表面积仅能通过使用表面改性剂降低表面能来处理。长期以来，该事实是广为人知的，且用于悬浮体中小颗粒的稳定。(H.Sucker，P.Fuchs，P.Speiser，“Pharmazeutische Technologie”，第2版，1991，Georg ThiemeVerlag，斯图加特/纽约，419-424页；以及Hans Steffen，BTGattefossé第81期，1988，45-53页，“Controlled Precipitation-a Method to Produce Small Drug Particles and to IncreaseBioavaibility”。)国际申请WO 97/14407描述了基于超临界流体/压缩流体制备生物活性化合物的亚微米级粒子的方法，该方法包括下列步骤(1)在溶剂中溶解不溶于水的生物活性化合物；(2)在分散在水相中的表面改性剂的存在下，将步骤(1)的溶液喷射进压缩气体、液体或超临界流体中。在另一实施方案中，WO 97/14407所述的方法包括以下步骤(1)在压缩流体中溶解不溶于水的生物活性化合物；(2)将步骤(1)的压缩流体喷射进含表面改性剂的水相中。WO 97/14407所述的方法由于下列原因可能难以在工业规模上实施-在工业规模上，在连接管中难以达到温度的均匀分布。由于这种温度上的变化，溶解在超临界溶液中的颗粒的聚集或絮凝可能产生引起管道或喷嘴的阻塞。-在液体或超临界CO2中大部分药物化合物的溶解性即使在高压下非常低。因此提议使用额外的共溶剂。这些共溶剂大部分在大气压下为液体。通过将含药物的溶液喷射至液相(例如水相)中，在液相中共溶剂部分增加。因此在液相中化合物的溶解性也增加。这可能使得工业规模的悬浮体不稳定。-另外，使用共溶剂，加压气体的再循环变得更困难且昂贵。对大多数药物化合物，高溶解性的加压气体使得该方法无需使用共溶剂即可进行。因此本专利技术的目的在于提供一种从压缩气体、液体或超临界流体制备生物活性化合物(药物)的(亚)微米级粒子的新方法，避免了上述困难。本专利技术的方法基于使用压缩气体和流体，包括得到具有窄粒径分布并通过表面改性剂稳定的(亚)微米级粒子的超临界技术。提出的方法可以以间歇或连续方式进行，并适用于各种各样的物质。在本专利技术的第一方面，现已发现上述关于共溶剂的问题可通过使用压缩的二甲醚以溶解生物活性化合物而避免。在本专利技术的第二方面，现已发现上述阻塞问题可通过在压缩气体溶液中加入表面改性剂稳定超临界溶液而避免。因此本专利技术涉及制备(亚)微米级生物活性化合物的粉末制剂的方法，该方法包括下列步骤(1)在含表面改性剂的压缩气体、液体或超临界流体中；或在任选含表面改性剂的压缩二甲醚中，高压下溶解生物活性化合物；(2a)快速膨胀步骤(1)的压缩溶液，从而沉淀溶解的化合物；或(2b)在真空、大气压或高压下，将步骤(1)的压缩溶液喷射至任选含表面改性剂的反溶剂(antisolvant)相中；(3)采用常规的粉末加工技术任选地将步骤(2b)的反溶剂相转变为粉末制剂。常规的粉末技术为例如喷雾干燥和冷冻干燥。以这种方式形成了经表面改性剂稳定的(亚)微米级粒子。术语“(亚)微米级粒子”包括中值直径(Dv0.5)为5nm～5μm，优选200nm～1μm的颗粒。在压缩流体为压缩二甲醚的情况下，使用表面改性剂是任选的，并可加入至压缩流体(步骤1)或加入至反溶剂相中。但是，在压缩流体不是二甲醚的所有其它情况下，表面改性剂必须加至压缩流体中。本方法的步骤(1)和步骤(2b)中的术语“表面改性剂”包括如在“Pharmazeutische Technologie，第4版，1993，Georg Thieme VerlagStuttgart，纽约”中所述的常用改性剂。合适的改性剂的例子为-天然表面活性剂，如明胶、石蜡、胆甾醇酯和甘油三酯；非离子型表面活性剂，如聚乙二醇；-阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠；-阳离子型表面活性剂，如季铵化合物；-从BASF购得的、商品名为Pluronic的环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物；-以商品名Tetronic购得的聚乙二酰胺(polyoxamines)；-聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如Tween 20，40，60和80；-Klucel EF；-Eudragit E；-Arlactel 40；-Carbopol 940；-PVP K50；Brij 96和Aerosol OT。优选的表面改性剂为Brij 96(从Atlas Chemie购得的月桂醇、鲸蜡醇、硬脂醇和油醇的聚乙二醇醚)和Aerosol OT(从Wako JunyakuCorp购得的二异辛基磺基琥珀酸钠)。在方法的步骤(1)和步骤(2b)中可使用相同的改性剂。如H.Steffen(BT Gattefossé第81期，1988，45-53页)所示，表面改性剂的浓度取决于临界胶束浓度(CMC)。因此需要的表面改性剂的量取决于CMC和颗粒的表面积。在喷射之前向压缩气体中加入表面改性剂的优点在于(ⅰ)在管路中，或-由于压降-在喷嘴区域自发生成的核和颗粒立即被稳定，进一步阻止了它们的生长，从而防止了阻塞，(ⅱ)通过同时经相同的喷嘴喷射药物溶液和表面改性剂，改善沉淀颗粒和表面改性剂的混合，(ⅲ)允许使用既不溶解药物也不溶解表面改性剂的反溶剂相。由于压缩气体、液体或超临界液体中表面改性剂的存在，得到下列优点-通过稳定任何生成的核，减少压力和温度差别。-可以调节喷嘴区域的压降而无阻塞。-表面改性剂的位置非常靠近颗粒生成区域，不是分布在整个液体中。-膨胀至液相(例如压缩CO2)中，然后通过保持悬浮体的稳定将其蒸发是可能的。从而额外的喷雾干燥步骤不再是必要的。术语“压缩气体、液体或超临界流体”包括二甲醚、二氧化碳、直链或支链的C1-C6烷烃或其混合物。所述烷烃的例子为如乙烷、丙烷、丁烷和异丙烷等。术语“生物活性化合物”包括例如下面列举的药物治疗分类INN(国际非专利商标名)抗焦虑药地西泮、溴西潘抗抑郁药吗氯贝胺麻醉药 咪达唑仑抗病毒药甘西洛维、扎西他宾甲磺酸Nelfinavir蛋白酶抑制剂噻喹努佛、Nelfinavir消炎药 萘普生、替诺西康酮咯酸抗菌药 头孢三嗪Timethoprim，磺胺甲噁唑抗疟药 甲氟喹抗高血压药 西拉普利抗皮脂溢药 异维甲酸钙调节剂骨化三醇脂肪酶抑制剂Orlistat抗帕金森病药Tolcapone抗关节炎药 霉酚酸莫非替克(Mycophenolate mofetil)抗血栓形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（亚）微米级生物活性化合物的粉末制剂的方法，该方法包括下列步骤：（１）在含表面改性剂的压缩气体、液体或超临界流体中，或在任选含表面改性剂的压缩二甲醚中，高压下溶解生物活性化合物；（２ａ）快速膨胀步骤（１）的压缩溶液，从而沉淀 溶解的化合物；或（２ｂ）在真空、大气压或高压下，将步骤（１）的压缩溶液喷射至任选含表面改性剂的反溶剂相中；（３）用常规的粉末加工技术任选将步骤（２ｂ）的反溶剂相转变为粉末制剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A鲍什，P希德伯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]