用于获得从醋酸乙烯酯衍生的聚合物的方法及其应用技术

用于制备平均分子量在１００００－４００００道尔顿之间的聚醋酸乙烯酯和乙烯醇单体单元小于３０％的醋酸乙烯酯－乙烯醇共聚物方法，它们具有高的纯度，口服无毒，用作粘合剂和片剂、小丸中控制主要活性物质释放的基质的唯一或主要成分。该聚醋酸乙烯酯醋酸乙烯酯－乙烯醇共聚物可以转移到粉末和作为基底的颗粒上，其在储存其具有可接受的稳定性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及获得聚合物的方法，以及它们在制备口服固体制剂如片剂、丸剂和颗粒剂的应用，其可以使人或动物药达到缓释、控释或持续释放的治疗效果。本专利技术还涉及起始于固体制剂的所有可能应用领域，活性成分以控制的速度传递到水性介质中。在国际工业实践中，合成聚合物广泛用于制备片剂和其它固体制剂的粘合剂，这是因为它具有相对低的成本和高的质量，大大超过了天然和半合成聚合物。作为这方面的例子越来越多地使用聚乙烯吡咯烷酮。另一方面，在科技和专利文献和口服药物制剂的市场中有许多解决这些问题的例子，通过以特定的速率将药物或活性物质传递到接受器官，在更长或更短的时间内配置适当量的药物，以达到更好的治疗效果。为了达到该目的，已使用了几种技术解决方案，如-通过基质和渗透膜控制扩散。-由于包藏剂的膨胀，缓慢形成水凝胶，活性成分通过凝胶扩散。-活性成分通过渗透膜的小孔扩散到复合片周围的水性介质中，其核部分具有高浓度的活性成分(渗透泵原理)。-活性物质包藏剂由于缓慢溶解而溶蚀。-包藏剂通过化学或生物降解而溶蚀。-几种原理相结合。已有多种物质用于这些目的，它们中突出的是天然和合成聚合物。聚醋酸乙烯酯和醋酸乙烯酯-乙烯醇共聚物(乙烯醇含量低于30％摩尔)是具有某些优点的合成聚合物，已用于固体药物制剂。它们应该具有这些特性。·它们的化学结构无毒性。·用于合成它们的起始原料成本相对低。·能够用简单方法获得。·它们不溶于水性介质，尽管它们具有很高的亲水性。这些聚合物的玻璃转化温度应接近40℃。这样如果当它们被用于片剂组合物时，压片产生的热足以达到其玻璃转化温度，使聚合物流过所有裂缝，形成连续基质。，即使聚合物只在制剂中占很少的一部分，也可以获得连续基质。B)应用PVAc具有缓释作用的茶碱微球(聚合物含量50-70％)(Biswanath S.；药物进展和工业药剂学(Drug Development and IndustrialPharmacy),17(6)893-900(1991))。C)应用醋酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮共聚物作为粘合剂的Paracetonal片剂(Barlow Chistopher S.非洲73 03,289(1974)C.A.8815665)。D)具有缓释效果的口服给药药物制剂，其制备是将药物沉积到糖和淀粉小球上，随后用含有PVAc和乙基纤维素的透析膜包衣(FuelbechtW.,Neitzger E.；Ger.Offen.2010416(1971),C.A.75144002)。E)茶碱在PVAc基质中不同粒径的颗粒剂的制备和释放(Huang JinDin,Gan Tz Huang；Tái.wan Yao Hsueh Tsa Chi,38,(3)160-165(1986))。F)口服应用的胶囊剂型贮库制剂，其中聚乙二醇用作载体，在乙醇中的PVAc作为海绵体形成剂和活性剂，所有成分都在明胶胶囊中(Scherer R.P.GmbH,Brit.1242547(1971)；C.A.75121403)。G)应用聚乙二醇、糖、PVAc和水不溶性填充剂的压制片包衣组合物(Boehringer C.F.和Soehne GmbH；Fr.1588833；(C1 A61J),C.A.73123520)。H)PVAc乳剂作为缓释释放药物的载体(Takebe T.,Maebutzu T.,Ito K.,Maekawa M.；JP7312,069(C1C08fA61K)1973；C.A.80,52394)。I)用于直接压片的聚集结晶和微囊的制备，它是通过应用PVAc和乙基纤维素作为包衣聚合物在连续系统中应用球型结晶技术制备(NiwaT.,Takeuchi H.,Hino T.,Itoh A.Kawashima Y.,Kiuchi K.；药物研究(Pharmaceutical Research)(纽约)11(4):478-484(1994))。J)含有乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯聚合物的缓释口服药物膜(Kuroya Takamasa,Jpn Kokai Tokkyo Koho J.P.01,268630(1989))。K)用于控制活性成分释放的羟丙基纤维素-PVAc膜(Borodkin S.,Tucker F.E.；药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)64 1289(1975)；J.Pharm.Sci.63 1359(1974))。L)通过硫酸盐制粒和用PVAc小球包衣控制铁离子的传递(BatraV.et al.；药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),83(5)p.632(1994))。M)具有可以悬浮在胃液中的微囊的复合口服传递系统，其用PVAc和纯化的虫胶包衣(Ichikawa M.,Watanobe S.,Miyake Y.；药物科学杂志(J.Pharm.Sci.),80(11)1062,(1991))。N)基于应用甲壳质并应用PVAc的粉末、颗粒和片剂剂型的药物制剂(J.P.62016413,19870124)。O)具有控释活性用于药物制剂的基底颗粒，它使用两种聚合物聚合物A(羟丙基纤维素或甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和聚合物B(乙基纤维素或甲基丙烯酸酯的共聚物或PVAc)(J.P.04074137 19920309)。P)用于直接压片的片剂，它含有聚乙烯吡咯烷酮和PVAc的混合物作为粘合剂，微粉硅胶(aerosil)作为润滑剂(Tawashi R.Pharm.Ind.26,10,682(1964),C.A.625147)。在论述的参考文献中，PVAc和乙酸乙烯酯-乙烯醇共聚物的应用总结如下 -已将PVAc用于控释基质或作为粘合剂，它同其它有控制释放和粘合的作用的聚合物组合应用(参考文献A,C,D,G,K,L,N,O,P)。-在参考文献B中，PVAc被用作茶碱微球的唯一控制释放物质，在制剂中具有高浓度的聚合物，因此应在干燥、凉爽的条件下保存，否则就会明显聚集成块，在参考文献E中也有类似情况，其中PVAc用于具有低聚合物浓度的茶碱颗粒剂，在参考文献E中不提倡颗粒压片。-其它参考文献将PVAc用作片剂、小丸或微球的包衣材料，单独使用或与其它聚合物组合使用(参考文献D,G,I,L)。-古巴专利No.22199(1993)，题目为“衍生于醋酸乙烯酯的聚合物作为口服缓释制剂的粘合剂和聚合基质”，分子量在10000-200000道尔顿之间，残留单体含量小于10ppm，乙烯乙酸酯-乙烯醇共聚物中含有小于50％(摩尔)的乙烯醇单体单元。-上述参考文献都未提到PVAc或(VAc-VA)共聚物的质量要求，认为用于人的药物口服制剂是安全的。重要国家如美国或日本现有法规中没有批准聚醋酸乙烯酯在用于人的药物或食品中大量使用的应用。美国(USA)F.D.A.和食品化学药典只批准具有一定纯度的PVAc用于包装材料和与食品接触的包衣(F.C.C.(1981)第三版，华盛顿特区，National Academy Press，第237页)，和用于口香糖作为咀嚼剂(F.D.A.21 CFR Ch.(4-1-94版)，第172615段)。在日本，PVC只被批准用于口香糖和作为水果和蔬菜的包装材料(食品添加剂的日本标准，第6版，日本食品添加剂协会，1994,附录478本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备平均分子量在１００００－４００００道尔顿之间，残留单体含量低于２ｐｐｍ重量，水分低于１．５重量％、并且口服后无毒的聚醋酸乙烯酯的方法，它是通过醋酸乙烯酯在溶液中，优选在乙醇或混悬液中进行聚合，应用过氧化二苯甲酰作为引发剂，其特征在于：－通过向聚合物溶液（乙醇或其它挥发溶剂）中加入足够量的水进行预纯化，或者通过向聚合物溶液中加入足够量的热水（＞８０℃），此时根据使用设备、缓慢机械搅拌、维持得到物质的高温（＞８０℃），任选用纯化空气流通过所述物质，通过蒸发或水蒸气帮助 直到获得溶剂的分离，残留引发剂分解，主要部分的苯甲酸在水中溶解，除去主要部分的残留单体，最后水相与半固体湿聚合物物质分离，－在真空（０．０２－１３ｋＰａ）、８０－１４０℃下加热所述物质，干燥半固体湿聚合物物质，缓慢搅拌所述物质，直到该聚 合物含有的水分小于１．５重量％，残留单体小于２ｐｐｍ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔贝托吉耶苏珊特帕泽，迈达路易莎埃切瓦里亚佩雷，海拉多伊格莱西亚斯罗德里格斯，埃尔莎埃内达迪亚斯阿吉拉尔，吉列尔莫若尔丹马蒂内，
申请(专利权)人：国际科学研究中心，
类型：发明
国别省市：CU[古巴]